Cathepsin B inhibition attenuates acute cerebral ischemia-reperfusion injury and suppresses associated apoptotic and neuroinflammatory responses
यह अध्ययन दर्शाता है कि कैथेप्सिन बी (cathepsin B) को बाधित करने से चूहों और PC12 कोशिकाओं में इन्फार्क्ट वॉल्यूम और कोशिका मृत्यु को कम करते हुए और साथ ही एपोप्टोसिस, न्यूरोइन्फ्लेमेशन, ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस और ब्लड-ब्रेन बैरियर के व्यवधान को दबाते हुए तीव्र सेरेब्रल इस्केमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी को महत्वपूर्ण रूप से कम किया जा सकता है, जो CTSB को एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में रेखांकित करता है।
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जब स्ट्रोक आता है, तो तत्काल खतरा मस्तिष्क के एक हिस्से में रक्त की अचानक आपूर्ति रुक जाना होता है। ऑक्सीजन के बिना, मस्तिष्क की कोशिकाएं मरने लगती हैं। हालाँकि, कहानी तब समाप्त नहीं होती जब डॉक्टर रक्त प्रवाह को बहाल कर देते हैं। वास्तव में, जैसे ही परिसंचरण वापस आता है, अक्सर क्षति की दूसरी लहर शुरू हो जाती है। यह घटना, जिसे 'रीपरफ्यूजन इंजरी' (reperfusion injury) कहा जाता है, इसलिए होती है क्योंकि ऑक्सीजन और पोषक तत्वों का अचानक प्रवाह कोशिकाओं के भीतर एक अराजक श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) को ट्रिगर करता है। यह ऐसा है जैसे शरीर की आपातकालीन प्रतिक्रिया प्रणाली विफल हो रही हो, जो विनाशकारी संकेतों की एक श्रृंखला शुरू कर देती है जो मूल रक्त की कमी से कहीं अधिक कोशिकाओं को मार देती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इस माध्यमिक क्षति में कोशिकाएं 'एपॉप्टोसिस' (apoptosis), या प्रोग्राम्ड सेल डेथ नामक प्रक्रिया के माध्यम से स्वयं को नष्ट करती हैं, और सूजन (inflammation) इस विनाश को फैलाने में प्रमुख भूमिका निभाती है। फिर भी, वह सटीक स्विच जो इस विनाशकारी अनुक्रम को चालू करता है, उसे सटीक रूप से पहचानना अभी भी कठिन बना हुआ है, जिससे डॉक्टरों के पास रक्त प्रवाह बहाल होने के बाद इसे रोकने के लिए बहुत कम उपकरण बचे हैं।
गैनान मेडिकल यूनिवर्सिटी और सुज़ौ इंस्टीट्यूट ऑफ बायोमेडिकल इंजीनियरिंग एंड टेक्नोलॉजी के शोधकर्ताओं ने अब एक विशिष्ट आणविक खिलाड़ी की पहचान की है जो इस माध्यमिक क्षति के लिए एक महत्वपूर्ण ट्रिगर के रूप में कार्य करता प्रतीत होता है। उन्होंने 'कैथेप्सिन बी' (cathepsin B) नामक एक एंजाइम पर ध्यान केंद्रित किया, जो सामान्यतः कोशिका के पुनर्चक्रण केंद्रों, जिन्हें लाइसोसोम (lysosomes) कहा जाता है, के भीतर सुरक्षित रहता है। सामान्य परिस्थितियों में, यह एंजाइम कचरे को तोड़ने में मदद करता है। लेकिन जब मस्तिष्क की कोशिकाएं ऑक्सीजन से वंचित हो जाती हैं और फिर अचानक रक्त से भर दी जाती हैं, तो ये पुनर्चक्रण केंद्र फट सकते हैं, जिससे एंजाइम कोशिका के बाकी हिस्सों में फैल जाता है। टीम ने जांच की कि जब यह रिसाव होता है तो क्या होता है और क्या इसे रोकना मस्तिष्क को बचा सकता है।
इसकी परीक्षा करने के लिए, वैज्ञानिकों ने चूहों में स्ट्रोक का एक मॉडल बनाया, जिसमें मस्तिष्क के एक तरफ रक्त की आपूर्ति करने वाली मुख्य धमनी को अस्थायी रूप से अवरुद्ध किया गया, और फिर रक्त प्रवाह की वापसी का अनुकरण करने के लिए अवरोध को हटा दिया गया। उन्होंने तंत्रिका कोशिकाओं (nerve cells) के एक प्रयोगशाला मॉडल का भी उपयोग किया जिन्हें सामान्य स्थितियों में लौटने से पहले ऑक्सीजन और ग्लूकोज से वंचित कर दिया गया था। चूहों में, टीम ने एक रासायनिक अवरोधक (inhibitor) पेश किया जिसे धमनी अवरुद्ध होने से ठीक पहले और रक्त प्रवाह बहाल होने से ठीक पहले कैथेप्सिन बी को रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया था। उन्होंने इन जानवरों की तुलना उन अन्य जानवरों से की जिन्हें कोई उपचार नहीं मिला और एक ऐसे समूह से की जिसे कोशिका के एक अलग तनाव संकेत को रोकने के लिए जाने जाने वाले अलग ड्रग से उपचारित किया गया था। परिणाम चौंकाने वाले थे। अनुपचारित चूहों में, मृत मस्तिष्क ऊतक का क्षेत्र, जिसे इन्फार्क्ट (infarct) कहा जाता है, प्रभावित गोलार्ध का लगभग 43 प्रतिशत था। जिन चूहों में कैथेप्सिन बी को रोका गया था, उसमें यह क्षेत्र नाटकीय रूप से घटकर केवल 15 प्रतिशत रह गया। कैथेप्सिन बी अवरोधक से उपचारित जानवरों ने अनुपचारित समूह की तुलना में अपनी गतिशीलता और कार्य करने की क्षमता में काफी बेहतर सुधार दिखाया।
अध्ययन केवल क्षतिग्रस्त क्षेत्र के आकार को मापने से कहीं आगे तक गया। शोधकर्ताओं ने रक्त प्रवाह वापस आने के पहले कुछ घंटों के दौरान मस्तिष्क की कोशिकाओं के भीतर होने वाली आणविक घटनाओं का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि जब कैथेप्सिन बी लीक हुआ, तो इसने कोशिका मृत्यु को संचालित करने वाले अन्य प्रोटीनों की एक टीम के समन्वय में कार्य किया। विशेष रूप से, उन्होंने कैथेप्सिन बी, JNK3 नामक एक तनाव-संकेत प्रोटीन और बिड (Bid) नामक एक अणु के बीच एक मजबूत संबंध देखा जो कोशिका मृत्यु के द्वार खोलने में मदद करता है। घायल मस्तिष्क में, ये तीन अणु एक ही स्थान पर पाए गए और स्वस्थ मस्तिष्क की तुलना में एक-दूसरे के साथ बहुत अधिक बार भौतिक रूप से परस्पर क्रिया (interact) कर रहे थे। जब शोधकर्ताओं ने कैथेप्सिन बी को रोका, तो अन्य दो प्रोटीनों की गतिविधि काफी कम हो गई, जिससे पता चलता है कि कैथेप्सिन बी एक नेता के रूप में कार्य करता है जो क्षति पहुँचाने के लिए दूसरों को एकजुट करता है।
कैथेप्सिन बी के निषेध (inhibition) ने स्ट्रोक के बाद होने वाले व्यापक सूजन के तूफान को शांत करने में भी मदद की। उपचार ने मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सक्रियता को कम किया, हानिकारक सूजन संबंधी रसायनों के स्तर को कम किया, और मस्तिष्क की प्राकृतिक एंटीऑक्सीडेंट रक्षा प्रणाली को बहाल करने में मदद की। महत्वपूर्ण रूप से, इसने रक्त-मस्तिष्क अवरोध (blood-brain barrier) को भी संरक्षित करने में मदद की, जो उस सख्त सील की तरह है जो हानिकारक पदार्थों को रक्तप्रवाह से मस्तिष्क के ऊतकों में रिसने से रोकता है। अनुपचारित चूहों में, यह अवरोध समझौतापूर्ण (compromised) था, जिससे रक्त में इंजेक्ट किया गया डाई मस्तिष्क में लीक हो गया, लेकिन उपचारित चूहों में, यह अवरोध बहुत अधिक सुरक्षित रहा। टीम ने प्रयोगशाला में विकसित कोशिकाओं में कैथेप्सिन बी के जीन को साइलेंस करने के लिए आनुवंशिक तकनीकों का उपयोग करके इन निष्कर्षों की पुष्टि भी की, जिसने उसी सुरक्षात्मक प्रभाव को प्रदर्शित किया जैसा कि रासायनिक अवरोधक ने किया था, जिससे इस संभावना को खारिज किया जा सका कि दवा केवल किसी अन्य लक्ष्य पर कार्य कर रही थी।
हालाँकि यह अध्ययन कैथेप्सिन बी को एक आशाजनक लक्ष्य के रूप में इंगित करता है, शोधकर्ता सावधानी बरतते हुए यह नोट करते हैं कि उनका कार्य अभी शुरुआती चरणों में है। प्रयोग युवा नर चूहों पर किए गए थे, और दवाओं को सीधे मस्तिष्क के तरल स्थानों में पहुँचाया गया था, जो वर्तमान में मानव रोगियों के लिए व्यवहार्य विधि नहीं है। टीम का सुझाव है कि भविष्य के कार्य को यह निर्धारित करना होगा कि क्या इस दृष्टिकोण को रक्तप्रवाह के माध्यम से सुरक्षित रूप से पहुँचाया जा सकता है और क्या यह पुराने जानवरों या अन्य स्वास्थ्य स्थितियों वाले जानवरों में काम करता है। फिर भी, निष्कर्ष एक स्पष्ट और विस्तृत मानचित्र प्रदान करते हैं कि कैसे एक एकल एंजाइम स्ट्रोक के बाद कोशिका मृत्यु और सूजन के जटिल नेटवर्क को संचालित कर सकता है। कैथेप्सिन बी को इस विनाशकारी नेटवर्क के एक केंद्रीय नोड के रूप में पहचानकर, यह अध्ययन उपचार के लिए एक नया संभावित मार्ग प्रदान करता है जो न केवल रक्त प्रवाह को बहाल करने के लिए, बल्कि रक्त प्रवाह वापस आने पर मस्तिष्क को स्वयं के विरुद्ध जाने से रोकने के लिए भी हो सकता है।
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