Cathepsin B inhibition attenuates acute cerebral ischemia-reperfusion injury and suppresses associated apoptotic and neuroinflammatory responses
본 연구는 카텝신 B(cathepsin B) 억제가 뇌경색 부피와 세포 사멸을 감소시키는 동시에 세포 사멸, 신경 염증, 산화 스트레스 및 혈액-뇌 장벽 파괴를 억제함으로써 쥐와 PC12 세포에서 급성 뇌 허혈-재관류 손상을 유의미하게 완화한다는 것을 입증하며, 이를 통해 CTSB가 유망한 치료 표적임을 강조한다.
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뇌졸중이 발생했을 때 즉각적인 위험은 뇌의 일부로 가는 혈류가 갑자기 차단되는 것입니다. 산소가 공급되지 않으면 뇌세포는 죽기 시작합니다. 하지만 의사들이 혈류를 복구한다고 해서 이야기가 끝나는 것은 아닙니다. 사실, 순환이 돌아오는 순간, 두 번째 파괴의 물결이 종종 시작됩니다. 재관류 손상(reperfusion injury)이라고 알려진 이 현상은 산소와 영양분의 갑작스러운 유입이 세포 내부에서 혼란스러운 연쇄 반응을 일으키기 때문에 발생합니다. 이는 마치 신체의 비상 대응 시스템이 오작동하여, 원래의 혈류 부족보다 더 많은 세포를 죽이는 일련의 자기 파괴적 신호를 발사하는 것과 같습니다. 과학자들은 이 이차적 손상이 세포가 '아포토시스(apoptosis)' 또는 프로그래밍된 세포 사멸이라고 불리는 과정을 통해 스스로를 공격하는 것과 관련이 있으며, 염증이 이러한 파괴를 확산시키는 데 주요한 역할을 한다는 것을 오래전부터 알고 있었습니다. 그러나 이 파괴적인 순서를 촉발하는 정확한 스위치가 무엇인지는 여전히 특정하기 어려워, 의사들이 혈류가 복구된 후 이를 막을 수 있는 도구가 거의 없는 실정입니다.
간난 의과대학교(Gannan Medical University)와 쑤저우 생체공학 기술 연구소(Suzife Institute of Biomedical Engineering and Technology)의 연구진은 이제 이 이차적 손상을 일으키는 결정적인 트리거 역할을 하는 것으로 보이는 특정 분자 요인을 식별해 냈습니다. 그들은 리소좀(lysosome)이라고 알려진 세포 내 재활용 센터 안에 안전하게 거주하는 '카텝신 B(cathepsin B)'라는 효소에 주목했습니다. 정상적인 상태에서 이 효소는 폐기물을 분해하는 것을 돕습니다. 하지만 뇌세포가 산소 결핍 상태에 처했다가 갑자기 혈액이 유입되면, 이 재활용 센터들이 파열되어 효소를 세포의 나머지 부분으로 유출시킬 수 있습니다. 연구팀은 이러한 유출이 발생할 때 어떤 일이 일어나는지, 그리고 이를 막는 것이 뇌를 구할 수 있는지 조사했습니다.
이를 테스트하기 위해, 과학자들은 뇌의 한쪽 측면에 혈액을 공급하는 주요 동맥을 일시적으로 차단한 후, 차단을 제거하여 혈류가 돌아오는 상황을 모사함으로써 쥐 모델을 이용해 뇌졸중 모델을 만들었습니다. 또한 그들은 산소와 포도당이 결핍되었다가 정상 조건으로 돌아온 신경 세포 실험실 모델도 사용했습니다. 쥐 실험에서 연구팀은 동맥이 차단되기 직전과 혈류가 복구되기 직전에 카텝신 B를 차단하도록 설계된 화학적 억제제를 투여했습니다. 그들은 이 동물들을 처치를 받지 않은 대조군 및 별도의 세포 스트레스 신호를 차단하는 것으로 알려진 다른 약물을 투여받은 그룹과 비교했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 처치를 받지 않은 쥐의 경우, 경색(infarct)이라 불리는 죽은 뇌 조직의 면적이 영향을 받은 반구의 약 43%를 차지했습니다. 카텝신 B를 차단한 쥐에서는 이 면적이 단 15%로 극적으로 줄어들었습니다. 카텝신 B 억제제를 투여받은 동물들은 처치를 받지 않은 그룹에 비해 운동 능력과 기능 면에서 유의미하게 더 나은 회복력을 보였습니다.
연구는 단순히 손상된 영역의 크기를 측정하는 것보다 더 깊이 들어갔습니다. 연구진은 혈류가 돌아온 후 첫 몇 시간 동안 뇌세포 내부에서 일어나는 분자적 사건들을 관찰했습니다. 그들은 카텝신 B가 유출될 때, 세포 사멸을 유도하는 다른 단백질들의 팀을 조율하는 것처럼 보인다는 것을 발견했습니다. 구체적으로, 그들은 카텝신 B, 스트레스 신호 전달 단백질인 JNK3, 그리고 세포 사멸의 문을 여는 데 도움을 주는 Bid라는 분자 사이의 강력한 연결 고리를 관찰했습니다. 손상된 뇌에서 이 세 분자는 동일한 위치에서 발견되었으며, 건강한 뇌보다 훨씬 더 빈번하게 서로 물리적으로 상호작용하고 있었습니다. 연구진이 카텝신 B를 차단했을 때 다른 두 단백질의 활성도가 크게 감소했는데, 이는 카텝신 B가 파괴를 일으키기 위해 다른 단백질들을 소집하는 리더 역할을 한다는 것을 시사합니다.
카텝신 B의 억제는 세포 사멸을 막는 것을 넘어, 뇌졸중 후에 뒤따르는 광범위한 염증 폭풍을 진정시키는 효과도 있는 것으로 나타났습니다. 이 치료법은 뇌의 면역 세포 활성화를 줄이고, 해로운 염в료 물질의 수치를 낮추며, 뇌의 천연 항산화 방어 체계를 회복하는 데 도움을 주었습니다. 결정적으로, 이는 혈액 속의 해로운 물질이 뇌 조직으로 새어 들어오지 못하게 막아주는 밀봉 장치인 혈뇌 장벽(blood-brain barrier)을 보존하는 데도 도움을 주었습니다. 처치를 받지 않은 쥐에서는 이 장벽이 손상되어 혈액에 주입된 염료가 뇌로 누출되었으나, 처치를 받은 쥐에서는 장벽이 훨씬 더 온전하게 유지되었습니다. 연구팀은 또한 실험실 배양 세포에서 카텝신 B 유전자를 침묵시키는 유전적 기법을 사용하여 이러한 결과를 확인했으며, 이는 해당 약물이 단순히 다른 표적에 작용한 것이 아니라 카텝신 B에 직접 작용했음을 입증하여 약물의 효과를 확증했습니다.
이 연구는 카텝신 B를 유망한 표적으로 지목하고 있지만, 연구진은 자신들의 작업이 아직 초기 단계임을 주의 깊게 언급했습니다. 실험은 젊은 수컷 쥐를 대상으로 수행되었으며, 약물은 뇌의 액체 공간에 직접 투여되었는데, 이는 현재 인간 환자에게는 실행 가능한 방법이 아닙니다. 연구팀은 향후 연구가 이 접근 방식이 혈류를 통해 안전하게 전달될 수 있는지, 그리고 노령 동물이나 다른 건강 문제를 가진 동물에게도 효과가 있는지를 결정해야 한다고 제안했습니다. 그럼에도 불구하고, 이 발견은 단일 효소가 어떻게 뇌졸중 후 복잡한 세포 사멸 및 염증 네트워크를 조율할 수 있는지에 대한 명확하고 상세한 지도를 제공합니다. 카텝신 B를 이 파괴적인 네트워크의 중심 노드로 식별함으로써, 이 연구는 단순히 혈류를 복구하는 것뿐만 아니라, 혈류가 돌아올 때 뇌가 스스로를 공격하는 것을 방지함으로써 언젠가 뇌졸중의 참상을 제한할 수 있는 치료법의 새로운 잠재적 경로를 제공합니다.
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