Cathepsin B inhibition attenuates acute cerebral ischemia-reperfusion injury and suppresses associated apoptotic and neuroinflammatory responses
本研究は、カテプシンBの阻害が、梗塞体積および細胞死を減少させると同時に、アポトーシス、神経炎症、酸化ストレス、および血液脳関門の破壊を抑制することにより、ラットおよびPC12細胞における急性脳虚血再灌流障害を有意に軽減することを実証しており、CTSBが有望な治療標的であることを強調している。
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脳卒中が襲ったとき、差し迫った危険は脳の一部への血流の突然の遮断である。酸素が不足すると、脳細胞は死滅し始める。しかし、医師が血流を回復させたところで物語は終わらない。実際、循環が戻った瞬間に、第二の波となる損傷がしばしば始まる。再灌流傷害として知られるこの現象は、酸素と栄養の突然の流入が細胞内で混沌とした連鎖反応を引き起こすために発生する。それはまるで、体の緊急時対応システムが誤作動を起こし、元の血流不足がもたらした以上の細胞を死に至らしめる一連の自己破壊的な信号を放っているかのようである。科学者たちは、この二次的な損傷が「アポトーシス（プログラムされた細胞死）」と呼ばれるプロセスを通じて細胞が自らを攻撃すること、そして炎症が破壊の拡大に大きな役割を果たすことを古くから知っていた。しかし、この破壊的なシークエンスのスイッチを入れる正確な引き金は特定が困難であり、血流が回復した後にそれを止めるための手段を医師たちに残していない。
甘南医科大学と蘇州生物医学工学技術研究院の研究者たちは、この二次的な損傷の決定的なトリガーとして機能すると思われる特定の分子プレイヤーを特定した。彼らは、通常はリソソームとして知られる細胞内のリサイクルセンターの中に安全に存在している「カテプシンB」という酵素に注目した。通常の状態では、この酵素は廃棄物の分解を助けている。しかし、脳細胞が酸素を奪われ、その後に突然血液で満たされると、これらのリサイクルセンターが破裂し、酵素が細胞の他の部分へと漏れ出してしまう。研究チームは、この漏出が起きたときに何が起こるのか、そしてそれを阻止することが脳を救うことにつながるのかを調査した。
これを検証するため、科学者たちは、脳の片側に血液を供給する主要な動脈を一時的に遮断した後、その閉塞を取り除いて血流の回復をシミュレートすることで、ラットを用いた脳卒中のモデルを作成した。また、酸素とグルコースを欠乏させた後に通常の条件に戻した神経細胞のラボモデルも使用した。ラットにおいて、チームは動脈が遮断される直前と、血流が回復する直前の両方で、カテプシンBをブロックするように設計された化学的阻害剤を導入した。彼らは、これらの動物を、未治療の動物、および細胞内の別のストレス信号をブロックすることが知られている別の薬物を受け取ったグループと比較した。結果は驚くべきものだった。未治療のラットでは、梗塞として知られる死滅した脳組織の領域は、影響を受けた半球の約43パーセントを占めていた。カテプシンBをブロックしたラットでは、この領域はわずか15パーセントへと劇的に縮小した。カテプシンB阻害剤を投与された動物は、未治療のグループと比較して、運動能力や機能の回復においても有意に優れた結果を示した。
研究は、単に損傷領域の大きさを測定するだけにとどまらなかった。研究者たちは、血流が戻った後の最初の数時間における脳細胞内部の分子イベントを調査した。彼らは、カテpシンBが漏出した際、それが細胞死を駆動する他のタンパク質のチームを調整しているように見えることを発見した。具体的には、カテプシンB、JNK3と呼ばれるストレスシグナル伝達タンパク質、そして細胞死への扉を開く手助けをするBidという分子の間の強い関連性を観察した。損傷した脳内では、これら3つの分子が同じ場所に存在し、健康な脳よりもはるかに頻繁に互いに物理的に相互作用していることが判明した。研究者がカテプシンBをブロックすると、他の2つのタンパク質の活性が著しく低下したことから、カテプシンBが他の分子を呼び集めて損傷を引き起こすリーダーとして機能していることが示唆された。
細胞死を止めるだけでなく、カテプシンBの阻害は、脳卒中の後に続く広範な炎症の嵐をも鎮める効果があるようであった。この治療は、脳の免疫細胞の活性化を減少させ、有害な炎症性化学物質のレベルを下げ、脳の自然な抗酸化防御機能を回復させるのに役立った。決定的なことに、それは血液中の有害な物質が脳組織に漏れ出すのを防ぐ密な封印である「血液脳関門」の維持にも貢献した。未治療のラットでは、この障壁が損なわれ、血液中に注入された色素が脳内に漏れ出したが、治療を受けたラットでは、障壁ははるかに無傷のまま保たれていた。チームはまた、ラボで育てた細胞においてカテプシンBの遺伝子をサイレンシングする遺伝子技術を用いてこれらの知見を確認し、薬剤が単に別の標的に作用している可能性を排除した上で、同様の保護効果が得られることを示した。
本研究はカテプシンBを有望な標的として提示しているものの、研究者たちは、自分たちの研究がまだ初期段階にあることに注意を促している。実験は若い雄のラットを用いて行われ、薬剤は現在の人間の患者には実現不可能な方法である、脳の液性空間に直接投与された。チームは、今後の研究において、このアプローチが血流を通じて安全に投与できるかどうか、また高齢の動物や他の疾患を持つ動物に対しても有効であるかどうかを判断する必要があると示唆している。それにもかかわらず、今回の知見は、単一の酵素がいかにして脳卒中後の複雑な細胞死と炎症のネットワークを指揮するかについて、明確かつ詳細な地図を提供している。カテプシンBをこの破壊的なネットワークの中心的なノードとして特定したことで、本研究は、単に血流を回復させるだけでなく、血流が戻った際に脳が自らを攻撃するのを防ぐことで、将来的に脳卒中の壊滅的な被害を限定できる可能性のある新たな治療への道を提示している。
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