Cathepsin B inhibition attenuates acute cerebral ischemia-reperfusion injury and suppresses associated apoptotic and neuroinflammatory responses
本研究表明，通过抑制组织蛋白酶 B（cathepsin B）能显著减轻大鼠及 PC12 细胞中的急性脑缺血再灌注损伤，其机制在于减少梗死体积和细胞死亡，同时抑制细胞凋亡、神经炎症、氧化应激以及血脑屏障破坏，从而凸显了 CTSB 是一个具有前景的治疗靶点。
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当中风发生时，眼前的危险是血液向大脑某部分的突然中断。由于缺乏氧气，脑细胞开始死亡。然而，故事并不会在医生恢复血流时结束。事实上，在循环回归的瞬间，第二波损伤往往也随之开始。这种被称为“再灌注损伤”的现象，是因为氧气和营养物质的突然涌入触发了细胞内部混乱的连锁反应。这就像是身体的应急响应系统发生了故障，引发了一系列自我毁灭的信号，其造成的细胞死亡甚至比最初缺血导致的死亡还要多。科学家们早已知晓，这种二次损伤涉及细胞通过一种被称为“细胞凋亡”（即程序性细胞死亡）的过程进行自我攻击，且炎症在扩散破坏的过程中起到了重要作用。然而，精准定位触发这一破坏序列的开关仍然十分困难，这使得医生在血流恢复后几乎没有任何手段来阻止它。
来自赣南医学院和苏州生物医学工程技术研究院的研究人员现在已经确定了一个特定的分子参与者，它似乎是这种二次损伤的关键触发器。他们将研究重点放在了一种名为组织蛋白酶 B（cathepsin B）的酶上，这种酶通常安全地存在于细胞的回收中心——即溶酶体中。在正常情况下，这种酶有助于分解废物。但当脑细胞处于缺氧状态并随后突然被血液淹没时，这些回收中心可能会破裂，导致该酶溢出到细胞的其他部分。研究团队调查了这种溢出发生时会发生什么，以及阻止这种溢出是否能挽救大脑。
为了测试这一点，科学家们建立了一个大鼠中风模型：通过暂时阻断供应大脑一侧的主要动脉，然后移除阻塞以模拟血流回归。他们还使用了一种实验室神经细胞模型，这些细胞在恢复正常条件前被剥夺了氧气和葡萄糖。在大鼠实验中，研究小组在阻断动脉之前以及恢复血流之前，分别引入了一种旨在阻断组织蛋白酶 B 的化学抑制剂。他们将这些动物与未接受治疗的动物，以及一组接受了另一种已知可阻断细胞内独立应激信号药物的动物进行了对比。结果令人震惊。在未治疗的大鼠中，死去的脑组织区域（即梗死区）约占受影响半脑体积的 43%。而在阻断了组织蛋白酶 B 的大鼠中，这一区域大幅缩小至仅 15%。接受组织蛋白酶 B 抑制剂治疗的动物在运动和功能恢复方面也明显优于未治疗组。
这项研究不仅限于测量受损区域的大小。研究人员观察了血流回归后最初几小时内大脑细胞内部发生的分子事件。他们发现，当组织蛋白酶 B 泄漏出来时，它似乎协调了一组驱动细胞死亡的其他蛋白质。具体而言，他们观察到组织蛋白酶 B、一种名为 JNK3 的应激信号蛋白，以及一种名为 Bid 的有助于开启细胞死亡之门的分子之间存在强烈的联系。在受损的大脑中，这三种分子出现在相同的部位，并且它们之间的物理相互作用比健康大脑中频繁得多。当研究人员阻断组织蛋白酶 B 时，另外两种蛋白质的活性显著下降，这表明组织蛋白酶 B 扮演着一个领导者的角色，集结其他成员来造成破坏。
除了阻止细胞死亡外，抑制组织蛋白酶 B 似乎还平息了中风后引发的广泛炎症风暴。该疗法降低了大脑免疫细胞的激活水平，降低了有害炎症化学物质的水平，并有助于恢复大脑天然的抗氧化防御能力。至关重要的是，它还有助于保护血脑屏障——即防止血液中的有害物质渗入脑组织的紧密屏障。在未治疗的大鼠中，这一屏障受到了破坏，导致注入血液的染料泄漏到大脑中；但在接受治疗的大鼠中，屏障保持得更为完整。团队还利用基因技术在实验室培养的细胞中沉默了组织蛋白酶 B 的基因，从而证实了这些发现，该方法产生了与化学抑制剂相同的保护效果，排除了药物仅仅是作用于另一个靶点的可能性。
虽然这项研究指出组织蛋白酶 B 是一个极具前景的靶点，但研究人员谨慎地指出，他们的工作仍处于早期阶段。实验是在年轻雄性大鼠身上进行的，且药物是直接注入大脑的液体空间中，这种方法目前对于人类患者来说尚不可行。团队建议，未来的工作必须确定这种方法是否可以通过血液安全传递，以及它是否对老年动物或患有其他疾病的动物有效。尽管如此，这些发现提供了一张清晰且详细的图谱，展示了单一酶如何编织出一套复杂的大脑细胞死亡和炎症网络。通过将组织蛋白酶 B 确定为这个破坏性网络中的核心节点，这项研究提供了一条新的潜在治疗途径，其目标不仅是通过恢复血流来减轻中风的破坏，更是通过防止大脑在血流回归时“反噬自身”来限制中风带来的灾难。
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