LILRB2 Promotes CAR T-cell Dysfunction and Represents a Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia
यह अध्ययन LILRB2 को AML ब्लास्ट और माइलॉयड कोशिकाओं पर व्यक्त एक प्रमुख इम्यूनोसप्रेसिव रिसेप्टर के रूप में पहचानता है जो CAR T-सेल के कार्य को बाधित करता है, यह प्रदर्शित करते हुए कि एंटीबॉडी ब्लॉकेड या एंटी-LILRB2 CAR T सेल्स के माध्यम से LILRB2 को लक्षित करना बिना किसी विषाक्तता के प्रीक्लिनिकल मॉडलों में एंटी-ट्यूमर इम्युनिटी को प्रभावी रूप से बहाल करता है और ल्यूकेमिया को समाप्त करता है।
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एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया रक्त और अस्थि मज्जा (बोन मैरो) का एक तेजी से बढ़ने वाला कैंसर है, जहाँ शरीर की रक्त कोशिकाएं बनाने वाली फैक्ट्री अपरिपक्व, बेकार कोशिकाओं से भर जाती है। दशकों से, डॉक्टर इस फैक्ट्री को साफ करने का तरीका खोजने के लिए संघर्ष कर रहे हैं बिना उन स्वस्थ श्रमिकों को नष्ट किए जिनकी शरीर को चलाने के लिए आवश्यकता होती है। हाल के वर्षों में, एक शक्तिशाली नई उपचार पद्धति जिसे CAR T-सेल थेरेपी कहा जाता है, ने कुछ रक्त कैंसरों के लिए खेल बदल दिया है। यह दृष्टिकोण रोगी की अपनी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को लेता है, उन्हें लैब में कैंसर को पहचानने और उसका पीछा करने के लिए इंजीनियर करता है, और उन्हें वापस शरीर में डाल देता है। हालांकि इस विधि ने अन्य प्रकार के ल्यूकेमिया में जीवन बचाया है, लेकिन एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया पर लागू होने में इसे एक जिद्दी दीवार का सामना करना पड़ा है। कैंसर कोशिकाएं अक्सर छिपने में बहुत कुशल होती हैं, और उनके चारों ओर जो वातावरण वे बनाती हैं वह प्रतिरक्षा प्रणाली को बंद करने के लिए बनाया गया होता है, जिससे इंजीनियर किए गए सैनिक भ्रमित, थके हुए और अप्रभावी रह जाते हैं।
यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल ज्यूरिख के शोधकर्ताओं के एक दल ने अब एक विशिष्ट आणविक स्विच (molecular switch) की पहचान की है जो ल्यूकेमिया कोशिकाओं को यह सब करने में मदद करता है। उन्होंने पाया कि एक प्रोटीन जिसे LILRB2 कहा जाता है, जो कई ल्यूकेमिया कोशिकाओं की सतह पर स्थित होता है, प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए एक "परेशान न करें" (do not disturb) के संकेत की तरह कार्य करता है। जब इंजीनियर किए गए T-सेल्स हमला करने की कोशिश करते हैं, तो यह प्रोटीन एक संकेत भेजता है जो T-सेल्स को पीछे हटने के लिए कहता है, जिससे प्रभावी रूप से उनकी लड़ने की क्षमता कुंठित हो जाती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह प्रोटीन लगभग 40 प्रतिशत रोगियों में कैंसर कोशिकाओं पर मौजूद है, लेकिन यह उन स्वस्थ स्टेम कोशिकाओं से काफी हद तक गायब है जिनकी उपचार के बाद रक्त प्रणाली को फिर से बनाने के लिए आवश्यकता होती है। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह सुझाव देता है कि उपचार के दौरान गलती से रोगी की रिकवरी करने की क्षमता को खत्म किए बिना कैंसर को लक्षित करने का एक तरीका है।
यह समझने के लिए कि यह प्रोटीन कैसे काम करता है, वैज्ञानिकों ने पहले उन T-सेल्स के व्यवहार को देखा जब उन्हें LILRB2 के उच्च स्तर वाली ल्यूकेमिया कोशिकाओं के साथ एक डिश में रखा गया था। उन्होंने देखा कि T-सेल्स तुरंत काम करना बंद नहीं करते हैं, बल्कि समय के साथ, वे अपनी शक्ति खोने लगते हैं। हमला करने और बढ़ने के बजाय, ये कोशिकाएं थक गईं और समय से पहले बूढ़ी हो गईं, जिसे सेनेसेंस (senescence) नामक अवस्था कहा जाता है। उन्होंने हमले का समन्वय करने के लिए आवश्यक रासायनिक संकेतों का उत्पादन करना बंद कर दिया और थकान के लक्षण प्रदर्शित करने लगे। शोधकर्ताओं ने इसे चूहों में भी पुष्ट किया, यह दिखाते हुए कि जब ल्यूकेमिया कोशिकाओं में यह प्रोटीन था, तो इंजीनियर किए गए T-सेल्स कैंसर को साफ करने में विफल रहे, और जानवर लंबे समय तक जीवित नहीं रहे। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने एक एंटीबॉडी के साथ इस प्रोटीन को ब्लॉक किया, तो T-सेल्स ने अपनी लड़ने की क्षमता को कुछ हद तक वापस पा लिया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि प्रोटीन ही शटडाउन का कारण था।
इसके बाद टीम ने एक साहसिक कदम उठाया और एक नए प्रकार के CAR T-सेल को डिजाइन किया जो विशेष रूप से LILRB2 को पहचानने और नष्ट करने के लिए बनाया गया था। उन्होंने इन कोशिकाओं को एक गैर-वायरल विधि का उपयोग करके बनाया, जो आवश्यक आनुवंशिक निर्देशों को डालने का एक सुरक्षित और अधिक लागत प्रभावी तरीका है। जब उन्होंने इन नई कोशिकाओं का परीक्षण रोगी के नमूनों के खिलाफ किया, तो उन्होंने पाया कि कोशिकाएं कैंसर को प्रभावी ढंग से मार सकती हैं। चूहों पर किए गए प्रयोगों में, उपचार ने रक्त, अस्थि मज्जा और प्लीहा (spleen) से ल्यूकेमिया को साफ कर दिया, और चूहे मानक देखभाल प्राप्त करने वाले चूहों की तुलना में काफी लंबे समय तक जीवित रहे। महत्वपूर्ण रूप से, उपचार ने उन स्वस्थ स्टेम कोशिकाओं को नुकसान नहीं पहुँचाया जो रक्त का उत्पादन करती हैं, जो अक्सर ल्यूकेमिया उपचारों के साथ सबसे बड़ा जोखिम होता है। एकमात्र दुष्प्रभाव देखा गया एक मोनोसाइट्स (मोनोसाइट्स), जो एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका है, में अस्थायी कमी थी, जिससे शरीर आमतौर पर उबर सकता है।
शायद सबसे आशाजनक निष्कर्ष यह था कि इस नए दृष्टिकोण को मौजूदा रणनीतियों के साथ कैसे जोड़ा जा सकता है। शोधकर्ताओं ने देखा कि LILRB2 प्रोटीन और एक अन्य सामान्य लक्ष्य, CD117, शायद ही कभी एक ही कैंसर कोशिका पर दिखाई देते हैं। इसका अर्थ है कि कुछ ल्यूकेमिया कोशिकाएं LILRB2-लक्षित हमलों से बच जाती हैं क्योंकि उनमें यह प्रोटीन नहीं होता, जबकि अन्य CD117-लक्षित हमलों से बच जाती हैं। दोनों प्रकार के इंजीनियर किए गए T-सेल्स का एक साथ उपयोग करके, शोधकर्ता कैंसर की आबादी के एक बहुत व्यापक दायरे को कवर कर सकते थे। रोगी के नमों के साथ परीक्षणों में, इस संयोजन दृष्टिकोण ने अकेले किसी भी उपचार की तुलना में काफी अधिक कैंसर कोशिकाओं को मारा। यह सुझाव देता है कि भविष्य की चिकित्सा में विभिन्न इंजीनियर कोशिकाओं का एक कॉकटेल शामिल हो सकता है, जिनमें से प्रत्येक एक अलग कमजोरी को लक्षित करता है, ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि कोई भी कैंसर कोशिका बच न सके।
यह अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि यह सभी के लिए इलाज है, लेकिन यह एक ऐसे उपचार के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है जिसे विकसित करना कठिन रहा है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि LILRB2 केवल कैंसर कोशिका पर एक मार्कर नहीं है, बल्कि कैंसर की रक्षा प्रणाली में एक सक्रिय भागीदार है। इसे लक्षित करके, वे कैंसर की अपनी ढाल को उसके विरुद्ध ही इस्तेमाल करने में सक्षम रहे। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि इस बीमारी को हराने की कुंजी शायद उस विशिष्ट संकेतों को समझने में निहित है जिनका उपयोग कैंसर प्रतिरक्षा प्रणाली को अक्षम करने के लिए करता है और उन संकेतों को दरकिनार या ब्लॉक करने के लिए डिज़ाइन की गई थेरपी बनाने में है। हालांकि इससे पहले कि इसे अस्पतालों में उपयोग किया जा सके, इसके लिए और अधिक परीक्षण की आवश्यकता है, लेकिन परिणाम आशा की एक ठोस वजह प्रदान करते हैं, जो दिखाते हैं कि एक ऐसा उपचार इंजीनियर करना संभव है जो कैंसर के खिलाफ शक्तिशाली हो और स्वस्थ रक्त बनाने वाली प्रणाली के लिए पर्याप्त सौम्य भी हो।
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