LILRB2 Promotes CAR T-cell Dysfunction and Represents a Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia
Questo studio identifica LILRB2 come un recettore immunosoppressivo chiave espresso sui blasti AML e sulle cellule mieloidi che compromette la funzione delle cellule CAR T, dimostrando che il targeting di LILRB2 tramite il blocco anticorpale o cellule CAR T anti-LILRB2 ripristina efficacemente l'immunità antitumorale ed eradica la leucemia in modelli preclinici senza tossicità.
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La leucemia mieloide acuta è un tumore del sangue e del midollo osseo a rapida evoluzione, in cui la fabbrica del corpo per la produzione di cellule ematiche si intasa di cellule immature e inutili. Per decenni, i medici hanno lottato per trovare un modo per liberare questa fabbrica senza distruggere i lavoratori sani necessari a mantenere il corpo in funzione. Negli ultimi anni, una potente nuova terapia chiamata terapia con cellule CAR-T ha cambiato le regole del gioco per alcuni tipi di leucemia. Questo approccio preleva le cellule immunitarie del paziente, le ingegnerizza in laboratorio affinché riconoscano e inseguano il cancro, e le reinserisce nel corpo. Sebbene questo metodo abbia salvato vite in altri tipi di leucemia, ha incontrato un muro ostinato quando applicato alla leucemia mieloide acuta. Le cellule cancerose sono spesso troppo brave a nascondersi, e l'ambiente che creano intorno a sé è progettato per spegnere il sistema immunitario, lasciando i soldati ingegnerizzati confusi, esausti e inefficaci.
Un team di ricercatori dell'Ospedale Universitario di Zurigo ha ora identificato un interruttore molecolare specifico che aiuta le cellule leucemiche a compiere questa impresa. Hanno scoperto che una proteina chiamata LILRB2, che si trova sulla superficie di molte cellule leucemiche, agisce come un cartello "non disturbare" per il sistema immunitario. Quando le cellule T ingegnerizzate tentano di attaccare, questa proteina invia un segnale che dice alle cellule T di fermarsi, neutralizzando efficacemente la loro capacità di combattere. I ricercatori hanno scoperto che questa proteina è presente nelle cellule cancerose di circa il 40 percento dei pazienti, ma è ampiamente assente dalle cellule staminali sane che sono necessarie per ricostruire il sistema ematico dopo il trattamento. Questa distinzione è cruciale perché suggerisce un modo per colpire il cancro senza distruggere accidentalmente la capacità del paziente di guarire.
Per capire come funziona questa proteina, gli scienziati hanno prima osservato il comportamento delle cellule T quando venivano poste in una piastra con cellule leucemiche con alti livelli di LILRB2. Hanno osservato che le cellule T non smettevano immediatamente di lavorare, ma con il tempo iniziavano a perdere la loro forza. Invece di moltiplicarsi e attaccare, queste cellule diventavano stanche e invecchiavano prematuramente, uno stato noto come senescenza. Smettevano di produrre i segnali chimici necessari per coordinare un attacco e iniziavano a esprimere marcatori di esaurimento. I ricercatori hanno confermato questo fenomeno nei topi, mostrando che quando le cellule leucemiche possedevano questa proteina, le cellule T ingegnerizzate non riuscivano a eliminare il cancro e gli animali non sopravvivevano a lungo. Tuttavia, quando i ricercatori hanno bloccato questa proteina con un anticorpo, le cellule T hanno recuperato parte della loro capacità di combattimento, dimostrando che la proteina era effettivamente la causa dello spegnimento.
Il team ha poi compiuto un passo audace e ha progettato un nuovo tipo di cellula CAR-T che fosse stata costruita specificamente per riconoscere e distruggere LILRB2. Hanno creato queste cellule utilizzando un metodo non virale, che è un modo più sicuro ed economico per inserire le istruzioni genetiche necessarie. Quando hanno testato queste nuove cellule contro campioni di leucemia provenienti da pazienti, hanno scoperto che le cellule potevano uccidere il cancro in modo efficace. In esperimenti sui topi, il trattamento ha eliminato la leucemia dal sangue, dal midollo osseo e dalla milza, e i topi sono sopravvissuti significativamente più a lungo rispetto a quelli che ricevevano le cure standard. Fondamentalmente, il trattamento non ha danneggiato le cellule staminali sane che producono sangue, che rappresenta spesso il rischio maggiore con le terapie per la leucemia. L'unico effetto collaterale osservato è stato una riduzione temporanea dei monociti, un tipo di globulo bianco, da cui il corpo può solitamente riprendersi.
Forse il risultato più promettente è stato come questo nuovo approccio potesse essere combinato con le strategie esistenti. I ricercatori hanno notato che la proteina LILRB2 e un altro bersaglio comune, CD117, raramente compaiono sulla stessa cella cancerosa. Ciò significa che alcune cellule leucemiche si nascondono dagli attacchi mirati a LILRB2 non avendo la proteina, mentre altre si nascondono dagli attacchi mirati a CD117 non avendo CD117. Utilizzando insieme entrambi i tipi di cellule T ingegnerizzate, i ricercatori potevano coprire una gamma molto più ampia della popolazione cancerosa. Nei test con campioni di pazienti, questo approccio combinato ha ucciso significativamente più cellule cancerose rispetto all'uso di uno solo dei due trattamenti. Ciò suggerisce che una futura terapia potrebbe prevedere un cocktail di diverse cellule ingegnerizzate, ciascuna mirata a una diversa debolezza, per garantire che nessuna cella cancerosa possa sfuggire.
Lo studio non afferma che questo sia una cura per tutti, ma fornisce una via chiara da seguire per un trattamento che è stato difficile da sviluppare. I ricercatori hanno dimostrato che la proteina LLIRB2 non è solo un marcatore sulla cellula cancerosa, ma un partecipante attivo nel sistema di difesa del cancro. Mirandola, sono stati in grado di volgere lo scudo del cancro contro se stesso. Il lavoro evidenzia che la chiave per sconfiggere questa malattia potrebbe risiedere nel comprendere i segnali specifici che il cancro usa per disabilitare il sistema immunitario e nel progettare terapie che possano aggirare o bloccare tali segnali. Sebbene siano necessari ulteriori test prima che possa essere utilizzata negli ospedali, i risultati offrono un motivo tangibile di speranza, mostrando che è possibile ingegnerizzare un trattamento che sia allo stesso tempo potente contro il cancro e abbastanza delicato da preservare il sano sistema di produzione del sangue.
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