LILRB2 Promotes CAR T-cell Dysfunction and Represents a Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia
Cette étude identifie LILRB2 comme un récepteur immunosuppresseur clé exprimé sur les blastes de LAM et les cellules myéloïdes qui altère la fonction des lymphocytes T CAR, démontrant que le ciblage de LILRB2 via un blocage par anticorps ou des cellules T CAR anti-LILRB2 restaure efficacement l'immunité antitumorale et éradique la leucémie dans des modèles précliniques sans toxicité.
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La leucémie myéloïde aiguë est un cancer du sang et de la moelle osseuse à progression rapide, où l'usine du corps pour fabriquer les cellules sanguines se retrouve obstruée par des cellules immatures et inutiles. Pendant des décennies, les médecins ont lutté pour trouver un moyen de nettoyer cette usine sans détruire les travailleurs sains nécessaires au fonctionnement du corps. Ces dernières années, un nouveau traitement puissant appelé thérapie par cellules CAR-T a changé la donne pour certains types de leucémies. Cette approche consiste à prendre les propres cellules immunitaires d'un patient, à les modifier en laboratoire pour qu'elles reconnaissent et traquent le cancer, puis à les réinjecter dans le corps. Bien que cette méthode ait sauvé des vies dans d'autres types de leucémies, elle s'est heurtée à un mur obstiné lorsqu'elle est appliquée à la leucémie myéloïde aiguë. Les cellules cancéreuses sont souvent trop douées pour se cacher, et l'environnement qu'elles créent autour d'elles est conçu pour neutraliser le système immunitaire, laissant les soldats modifiés confus, épuisés et inefficaces.
Une équipe de chercheurs de l'Hôpital Universitaire de Zurich a maintenant identifié un commutateur moléculaire spécifique qui aide les cellules leucémiques à accomplir cela. Ils ont découvert qu'une protéine appelée LILRB2, qui se trouve à la surface de nombreuses cellules leucémiques, agit comme un panneau « ne pas déranger » pour le système immunitaire. Lorsque les cellules T modifiées tentent d'attaquer, cette protéine envoie un signal qui ordonne aux cellules T de rester en retrait, entamant ainsi leur capacité de combat. Les chercheurs ont découvert que cette protéine est présente sur les cellules cancéreuses chez environ 40 % des patients, mais qu'elle est largement absente des cellules souches saines qui sont nécessaires pour reconstruire le système sanguin après un traitement. Cette distinction est cruciale car elle suggère un moyen de cibler le cancer sans détruire accidentellement la capacité du patient à se rétablir.
Pour comprendre comment cette protéine fonctionne, les scientifiques ont d'abord observé le comportement des cellules T lorsqu'elles étaient placées dans une boîte de Petri avec des cellules leucémiques présentant des niveaux élevés de LILRB2. Ils ont observé que les cellules T ne s'arrêtaient pas immédiatement de fonctionner, mais qu'avec le temps, elles commençaient à perdre de leur force. Au lieu de se multiplier et d'attaquer, ces cellules devenaient fatiguées et vieillissaient prématurément, un état connu sous le nom de sénescence. Elles cessaient de produire les signaux chimiques nécessaires pour coordonner une attaque et commençaient à exprimer des marqueurs d'épuisement. Les chercheurs ont confirmé cela chez les souris, montrant que lorsque les cellules leucémiques possédaient cette protéine, les cellules T modifiées ne parvenaient pas à éliminer le cancer, et les animaux ne survivaient pas aussi longtemps. Cependant, lorsque les chercheurs ont bloqué cette protéine avec un anticorps, les cellules T ont recouvré une partie de leur capacité de combat, prouvant que la protéine était bien la cause de l'arrêt.
L'équipe a ensuite franchi une étape audacieuse en concevant un nouveau type de cellule CAR-T spécifiquement construit pour reconnaître et détruire LILRB2. Ils ont créé ces cellules en utilisant une méthode non virale, ce qui est un moyen plus sûr et plus rentable d'insérer les instructions génétiques nécessaires. Lorsqu'ils ont testé ces nouvelles cellules contre des échantillons de leucémie provenant de patients, ils ont constaté que les cellules pouvaient tuer le cancer efficacement. Dans des expériences sur des souris, le traitement a éliminé la leucémie du sang, de la moelle osseuse et de la rate, et les souris ont survécu nettement plus longtemps que celles recevant les soins standards. De plus important encore, le traitement n'a pas endommagé les cellules souches saines qui produisent le sang, ce qui est souvent le plus grand risque avec les thérapies contre la leucémie. Le seul effet secondaire observé était une réduction temporaire des monocytes, un type de globule blanc, dont le corps peut généralement se remettre.
La découverte la plus prometteuse était peut-être la manière dont cette nouvelle approche pourrait être combinée avec des stratégies existantes. Les chercheurs ont remarqué que la protéine LILRB2 et une autre cible commune, CD117, apparaissent rarement sur la même cellule cancéreuse. Cela signifie que certaines cellules leucémiques se cachent des attaques ciblant LILRB2 en ne possédant pas la protéine, tandis que d'autres se cachent des attaques ciblant CD117. En utilisant ensemble ces deux types de cellules modifiées, les chercheurs pouvaient couvrir un éventail beaucoup plus large de la population cancéreuse. Lors de tests avec des échantillons de patients, cette approche combinée a tué nettement plus de cellules cancéreuses que l'un ou l'autre des traitements utilisés seuls. Cela suggère qu'une thérapie future pourrait impliquer un cocktail de différentes cellules modifiées, chacune ciblant une faiblesse différente, afin qu'aucune cellule cancéreuse ne puisse échapper.
L'étude ne prétend pas qu'il s'agit d'une guérison pour tout le monde, mais elle offre une voie claire vers un traitement qui a été difficile à développer. Les chercheurs ont montré que LILRB2 n'est pas seulement un marqueur sur la cellule cancéreuse, mais un participant actif au système de défense du cancer. En ciblant cette protéine, ils ont pu retourner le propre bouclier du cancer contre lui. Ce travail souligne que la clé pour vaincre cette maladie réside peut-être dans la compréhension des signaux spécifiques que le cancer utilise pour désactiver le système immunitaire et dans la conception de thérapies capables de contourner ou de bloquer ces signaux. Bien que des tests supplémentaires soient nécessaires avant que cela ne puisse être utilisé dans les hôpitaux, les résultats offrent une raison tangible d'espérer, montrant qu'il est possible de concevoir un traitement qui soit à la fois puissant contre le cancer et assez doux pour épargner le système de fabrication du sang sain.
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