LILRB2 Promotes CAR T-cell Dysfunction and Represents a Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia
本研究确定了 LILRB2 是表达于急性髓系白血病（AML）母细胞和髓系细胞上的关键免疫抑制受体，它会损害 CAR T 细胞的功能，并证明通过抗体阻断或抗 LILRB2 CAR T 细胞靶向 LILRB2，可以有效恢复抗肿瘤免疫并在不产生毒性的情况下在临床前模型中消除白血病。
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急性髓系白血病是一种进展迅速的血液和骨髓癌症，在这种疾病中，人体制造血细胞的“工厂”被不成熟且无用的细胞所堵塞。几十年来，医生们一直苦于寻找一种既能清理这个工厂，又不至于摧毁维持人体运转所需的健康“工人”的方法。近年来，一种被称为 CAR T 细胞疗法的强大新技术改变了某些血液癌症的游戏规则。这种方法提取患者自身的免疫细胞，在实验室中对其进行工程化改造，使其能够识别并追踪癌细胞，然后将其重新注入体内。虽然这种方法在其他类型的白血病中挽救了生命，但在应用于急性髓系白血病时却遭遇了一堵顽固的墙。癌细胞往往极擅长伪装，并且它们创造的环境旨在关闭免疫系统，导致经过工程化改造的“士兵”感到困惑、疲惫且失效。
苏黎世大学医院的一个研究小组现在已经确定了一个帮助白血病细胞实现这一目标的特定分子开关。他们发现，存在于许多白血病细胞表面的一种名为 LILRB2 的蛋白质，就像是一个针对免疫系统的“请勿打扰”标志。当工程化的 T 细胞试图发起攻击时，这种蛋白质会发送信号让 T 细胞退缩，从而有效地削弱了它们的战斗能力。研究人员发现，这种蛋白质存在于约 40% 的患者癌细胞中，但它在重建血液系统所需的健康干细胞中却基本缺失。这种区别至关重要，因为它表明了一种可以在不误伤患者重建血液能力的前提下，精准打击癌症的方法。
为了理解这种蛋白质是如何发挥作用的，科学家首先观察了将 T 细胞置于含有高水平 LILRB2 的白血病细胞培养皿中的行为。他们观察到，T 细胞并非立即停止工作，而是随着时间的推移开始失去力量。这些细胞不再进行增殖和攻击，而是变得疲惫并过早衰老，这种状态被称为“衰老”（senescence）。它们停止产生协调攻击所需的化学信号，并开始表达耗竭标志。研究人员在小鼠实验中证实了这一点：当白血病细胞带有这种蛋白质时，工程化 T 细胞无法清除癌症，且动物的生存期较短。然而，当研究人员用抗体阻断这种蛋白质时，T 细胞恢复了部分战斗力，这证明了该蛋白质确实是导致功能停滞的原因。
随后，该团队采取了一个大胆的步骤，设计了一种专门用于识别并破坏 LILRB2 的新型 CAR T 细胞。他们使用一种非病毒方法来构建这些细胞，这是一种更安全且更具成本效益的植入必要遗传指令的方式。当他们利用这些新细胞对抗患者的白血病样本进行测试时，发现这些细胞可以有效地杀死癌细胞。在小鼠实验中，该疗法清除了血液、骨髓和脾脏中的白血病，且接受治疗的小鼠比接受标准护理的小鼠存活时间显著延长。重要的是，该疗法并未伤害产生血液的健康干细胞，而这通常是白血病疗法最大的风险所在。观察到的唯一副作用是单核细胞（一种白细胞类型）的暂时性减少，而人体通常可以从中恢复。
或许最令人振奋的发现是，这种新方法可以与现有策略相结合。研究人员注意到，LILRB2 蛋白与另一种常见靶点 CD117 很少同时出现在同一个癌细胞上。这意味着，一些白血病细胞通过不表达 LILRB2 来躲避针对 LILRB2 的攻击，而另一些则通过不表达 CD117 来躲避针对 CD117 的攻击。通过同时使用这两类工程化 T 细胞，研究人员可以覆盖更广泛的癌细胞群体。在患者样本测试中，这种组合疗法比单独使用任一疗法杀死的癌细胞数量显著更多。这表明，未来的疗法可能涉及一种由不同工程化细胞组成的“鸡尾酒”疗法，每种细胞针对不同的弱点，以确保没有任何癌细胞能够逃脱。
这项研究并未声称这是对所有人的治愈方法，但它为这一难以开发的治疗方案提供了一条清晰的前行之路。研究人员表明，LILRB2 不仅仅是癌细胞上的一个标记，它还是癌症防御系统中一个活跃的参与者。通过针对它，他们能够将癌症自身的盾牌转化为攻击自身的武器。这项工作强调，击败这种疾病的关键可能在于理解癌症用来使免疫系统失能的具体信号，并设计出能够绕过或阻断这些信号的疗法。虽然在投入临床使用前还需要更多测试，但研究结果提供了一个切实的希望理由，表明通过工程化手段设计出一种既能强力对抗癌症，又能温和保护健康造血系统的疗法是完全可能的。
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