UBE2D3-mediated ubiquitination of ULK1 drives pathological mitophagy and cuproptosis in myocardial infarction
यह अध्ययन UBE2D3 को एक महत्वपूर्ण E2 यूबिक्विटिन-कंजुगेटिंग एंजाइम के रूप में पहचानता है जो ULK1 को यूबिक्विटिन करने के लिए इसे ट्रिगर करके अत्यधिक माइटोफैगी को प्रेरित करता है, जो बाद में माइटोकॉन्ड्रियल कॉपरोप्टोसिस प्रभावकों और कार्डियोमायोसाइट्स को कम कर देता है, जिससे पैथोलॉजिकल मायोकार्डियल इन्फार्क्शन (हृदघात) को बढ़ावा मिलता है।
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मानव हृदय एक निरंतर चलने वाला इंजन है, जो शरीर में रक्त के प्रवाह को बनाए रखने के लिए दिन में लगभग एक लाख बार धड़कता है। क्योंकि यह बहुत कठिन परिश्रम करता है और कभी वास्तव में विश्राम नहीं करता, इसकी कोशिकाएं ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए माइटोकॉन्ड्रिया नामक सूक्ष्म बिजली संयंत्रों पर पूरी तरह से निर्भर होती हैं, जो हर संकुचन के लिए आवश्यक ऊर्जा प्रदान करते हैं। जब दिल का दौरा (हार्ट अटैक) पड़ता है, तो रक्त का प्रवाह कट जाता है, जिससे ये कोशिकाएं ऑक्सीजन के लिए तरसने लगती हैं। इस हताशापूर्ण स्थिति में, कोशिकाएं अपने क्षतिग्रस्त बिजली संयंत्रों की सफाई करके जीवित रहने का प्रयास करती हैं, जिसे माइटोफैगी (mitophagy) कहा जाता है। इसे एक फैक्ट्री वर्कर द्वारा मशीनरी को चलाने के लिए टूटी हुई मशीनों को हटाने के रूप में समझें। हालांकि, यदि यह सफाई प्रक्रिया अत्यधिक सक्रिय हो जाती है और बहुत अधिक बिजली संयंत्रों को हटा देती है, तो कोशिका ढह जाती है। कोशिका जीव विज्ञान की एक नई खोज, जिसे कुप्रोप्टोसिस (cuproptosis) कहा जाता है, कोशिका मृत्यु के एक विशिष्ट प्रकार का वर्णन करती है जो तब होता है जब तांबा (कॉपर) जमा हो जाता है और आवश्यक प्रोटीनों को आपस में गुच्छे बनाने के लिए मजबूर करता है, जिससे कोशिका का ऊर्जा उत्पादन बंद हो जाता है। लंबे समय तक, वैज्ञानिक इस बात को समझने के लिए संघर्ष करते रहे हैं कि ये दो प्रक्रियाएं—माइटोकॉन्ड्रिया की अत्यधिक सफाई और कॉपर-प्रेरित शटडाउन—हार्ट अटैक के दौरान हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं को मारने के लिए कैसे परस्पर क्रिया करती हैं।
नेवल मेडिकल यूनिवर्सिटी और चीन के कई संबद्ध अस्पतालों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इन घटनाओं के बीच एक महत्वपूर्ण कड़ी का पता लगाया है। हार्ट अटैक के रोगियों के विशाल आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण करके और प्रयोगशाला सेल कल्चर में अपने निष्कर्षों का परीक्षण करके, उन्होंने UBE2D3 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की है जो इस उत्तरजीविता तंत्र (survival mechanism) को घातक तंत्र में बदलने वाले मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है। एक स्वस्थ हृदय में, माइटोकॉन्ड्रिया की सफाई एक नियंत्रित, सहायक प्रक्रिया है। लेकिन हार्ट अटैक के दौरान ऑक्सीजन की कमी वाले वातावरण में, शोधकर्ताओं ने पाया कि UBE2D3 का स्तर तेजी से बढ़ता है। यह प्रोटीन एक टैगर (टैग लगाने वाले) की तरह कार्य करता है, जो ULK1 नामक दूसरे प्रोटीन पर एक आणविक लेबल लगाता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल सफाई दल का कमांडर है। यह टैगिंग कोशिका को माइटोकॉन्ड्रिया की सफाई को त्वरित, अनियंत्रित दर पर शुरू करने का निर्देश देती है।
अध्ययन की शुरुआत हार्ट अटैक के रोगियों के आनुवंशिक रिकॉर्ड की छानबीन करके यह खोजने से हुई कि चोट के दौरान कौन से जीन सबसे अधिक सक्रिय थे। शोधकर्ताओं ने उम्मीदवारों की सूची को सीमित करने के लिए कंप्यूटर एल्गोरिदम का उपयोग किया, और अंततः UBE2D3 को एक केंद्रीय केंद्र के रूप में पहचाना जो स्वस्थ दिलों की तुलना में क्षतिग्रस्त दिलों में काफी अधिक सक्रिय था। इसके बाद वे प्रयोगशाला में गए, जहाँ उन्होंने डिश में उगाए गए रैट कार्डियोमायोब्लास्ट सेल्स (H9c2) का उपयोग किया ताकि हार्ट अटैक जैसी स्थितियों की नकल की जा सके। इन कोशिकाओं को तीन घंटे के लिए ऑक्सीजन की कमी वाले वातावरण में रखकर, उन्होंने चोट का एक मॉडल तैयार किया। इन तनावग्रस्त कोशिकाओं में, हमने देखा कि UBE2D3 का स्तर बढ़ गया, और कोशिकाएं बहुत उच्च दर पर मरने लगीं। जब शोधकर्ताओं ने UBE2D3 जीन को साइलेंस (निष्क्रिय) करने के लिए एक वायरस का उपयोग किया, यानी इसे प्रभावी रूप से बंद कर दिया, तो कोशिकाएं ऑक्सीजन की कमी में बहुत बेहतर तरीके से जीवित रहीं। जिन कोशिकाओं में यह प्रोटीन नहीं था, उनमें माइटोकॉन्ड्रिया उतनी जल्दी कम नहीं हुए, और उनकी आंतरिक संरचनाएं बरकरार रहीं।
शोधकर्ताओं ने फिर जांच की कि UBE2D3 ने इस क्षति का कारण कैसे बनाया। उन्होंने पाया कि UBE2D3 भौतिक रूप से ULK1 प्रोटीन को पकड़ता है और उस पर यूबिक्विटिन (ubiquitin) अणुओं की एक श्रृंखला लगा देता है। कोशिका जीव विज्ञान की भाषा में, यह यूबिक्विटिन श्रृंखला एक संकेत के रूप में कार्य करती है जो कोशिका को लक्षित प्रोटीन को नष्ट करने या सक्रिय करने का निर्देश देती है। इस मामले में, इस संकेत ने ULK1 को माइटोकंड्रियल निष्कासन की एक बड़ी लहर शुरू करने के लिए प्रेरित किया। कोशिकाओं ने अनिवार्य रूप से अपने बिजली संयंत्रों को उनके प्रतिस्थापन से भी तेज़ी से खा लिया। इस अत्यधिक सफाई के कारण माइटोकॉन्ड्रिया की कमी हो गई, जिससे कोशिका बिना ऊर्जा के रह गई। महत्वपूर्ण रूप से, टीम ने पाया कि इस प्रक्रिया ने कुप्रोप्टोसिस के लिए आवश्यक मशीनरी को भी खत्म कर दिया। FDX1 और DLAT जैसे प्रोटीन, जो कॉपर-प्रेरित कोशिका मृत्यु के लिए आवश्यक हैं, इसलिए गायब हो गए क्योंकि जिस माइटोकॉन्ड्रिया में वे रहते थे, उसे नष्ट कर दिया गया था। इसने एक विरोधाभासी स्थिति पैदा की: कोशिका इसलिए नहीं मर रही थी क्योंकि कॉपर तंत्र सक्रिय हुआ था, बल्कि इसलिए मर रही थी क्योंकि अत्यधिक सफाई ने उस विशिष्ट प्रकार की मृत्यु के लिए आवश्यक उपकरणों को ही हटा दिया था, जिससे कोशिका अन्य प्रकार की विफलताओं के प्रति असुरक्षित हो गई।
यह पुष्टि करने के लिए कि घटनाओं की यह श्रृंखला वास्तविक थी, वैज्ञानिकों ने कई विस्तृत परीक्षण किए। उन्होंने यह दिखाने के लिए कि UBE2D_3 और ULK1 कोशिका के भीतर एक-दूसरे से भौतिक रूप से जुड़ते हैं, को-इम्यूनोप्रेसिपिटेशन (co-immunoprecipitation) नामक तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने कोशिकाओं की आंतरिक संरचनाओं को देखने के लिए सूक्ष्मदर्शी का उपयोग किया और देखा कि जब UBE2D3 सक्रिय था, तो माइटोकॉन्ड्रिया सूजे हुए और क्षतिग्रस्त थे, जिससे उनका सामान्य आकार खो गया था। जब उन्होंने UBE2D3 को साइलेंस किया, तो माइटोकॉन्ड्रिया स्वस्थ दिखे और कोशिकाएं जीवित रहीं। अध्ययन ने कोशिका मृत्यु से जुड़े विशिष्ट प्रोटीनों के स्तर को भी मापा और पाया कि UBE2D3 को रोकने से उन सुरक्षात्मक प्रोटीनों के स्तर को बहाल करने में मदद मिली जो चोट के दौरान खो गए थे। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि UBE2D3 केवल एक दर्शक नहीं है बल्कि क्षति का चालक है, जो एक सुरक्षात्मक सफाई प्रक्रिया को एक रोगजनक प्रक्रिया में बदल देता है जो कोशिका के ऊर्जा भंडार को समाप्त कर देती है।
यह कार्य हृदय अनुसंधान के केंद्र को उन प्रोटीनों से हटाकर उन एंजाइमों की ओर ले जाता है जो टैगिंग प्रक्रिया को सुगम बनाते हैं। जबकि पिछले अध्ययन अक्सर उन एंजाइमों को देखते थे जो अंतिम कटाई (cutting) करते हैं, इस टीम ने टैग तैयार करने वाले एंजाइम की भूमिका पर प्रकाश डाला। निष्कर्ष बताते हैं कि हार्ट अटैक के संदर्भ में, शरीर का क्षतिग्रस्त हिस्सों को साफ करने का प्रयास उल्टा पड़ सकता है यदि सफाई का संकेत बहुत मजबूत हो। UBE2D3 को इस अति सक्रिय संकेत के स्रोत के रूप में पहचानकर, शोधकर्ताओं ने उपचार के लिए एक नए संभावित लक्ष्य की ओर इशारा किया है। यदि UBE2D3 को ब्लॉक करने के लिए कोई दवा विकसित की जा सकती है, तो यह हृदय कोशिकाओं को उनके माइटोकॉन्ड्रिया की अत्यधिक सफाई करने से रोक सकती है, जिससे उनकी ऊर्जा सुरक्षित रहेगी और हार्ट अटैक के दौरान वे जीवित रह सकेंगी। यह अध्ययन रैट कार्डियोमायोब्लास्ट कोशिकाओं और कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करके किया गया था, इसलिए परिणाम इस बात का एक मजबूत संकेत हैं कि हृदय में क्या होता है, लेकिन शोधकर्ताओं ने कहा कि यह पुष्टि करने के लिए कि क्या यही तंत्र मानव हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं में भी इसी तरह काम करता है, आगे और काम करने की आवश्यकता है। फिर भी, यह खोज एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करती है कि कैसे एक विशिष्ट आणविक स्विच एक उत्तरजीविता तंत्र को घातक दोष में बदल सकता है, जो रक्त प्रवाह रुकने पर हृदय की रक्षा करने के लिए एक नया दिशा प्रदान करता है।
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