UBE2D3-mediated ubiquitination of ULK1 drives pathological mitophagy and cuproptosis in myocardial infarction
本研究は、UBE2D3がULK1をユビキチン化することで過剰なミトコンドリアオートファジーを誘発し、その結果としてミトコンドリアの銅依存性細胞死（クプロトーシス）のエフェクターおよび心筋細胞を枯渇させることにより、病的な心筋梗塞を駆動する極めて重要なE2ユビキチン結合酵素であることを特定した。
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人間の心臓は、絶え間なく動き続けるエンジンであり、全身に血液を循環させるために、一日に約10万回も鼓動しています。非常に激しく働き、真に休息することもないため、心臓の細胞は、あらゆる収縮に必要なエネルギーを生み出すために、「ミトコンドリア」と呼ばれる小さな発電所に完全に依存しています。心筋梗塞が発生すると、血流が遮断され、これらの細胞は酸素を奪われます。この絶望的な状態において、細胞は「ミトファジー」として知られるプロセスを通じて、損傷した発電所を掃除することで生き残ろうと試みます。これは、ラインを稼働させ続けるために、作業員が壊れた機械を取り除く様子に似ています。しかし、もしこの掃除プロセスが過剰に働き、あまりにも多くの発電所を剥ぎ取ってしまうと、細胞は崩壊してしまいます。細胞生物学における新しい発見である「銅依存性細胞死（クプロトーシス）」は、銅が蓄積し、不可欠なタンパク質を凝集させて細胞のエネルギー生産を停止させることで引き起こされる、特定のタイプの細胞死を説明しています。長い間、科学者たちは、ミトコンドリアの過剰な掃除と、銅によるシャットダウンというこれら2つのプロセスが、心筋梗塞の際にどのように相互作用して心筋細胞を死に至らしめるのか、その正確な仕組みを理解することに苦心してきました。
海軍医科大学および中国の複数の提携病院の研究チームは、現在、これらの出来事の間の決定的な関連性を明らかにしました。心筋梗塞患者の膨大な遺伝子データを分析し、ラボでの細胞培養を用いてその知見を検証することで、彼らは「UBE2D3」と呼ばれる特定のタンパク質が、生存メカニズムを致命的なものへと変えるマスタースイッチであることを特定しました。健康な心臓では、ミトコンドリアの掃除は制御された有益なプロセスです。しかし、心筋梗塞のような酸素不足の環境では、研究者たちはUBE2D3のレベルが急激に上昇することを発見しました。このタンパク質は、タグ付けを行う者のように機能し、「ULK1」と呼ばれる別のタンパク質（ミトコンドリア掃除部隊の指揮官）に分子ラベルを貼り付けます。このタグ付けは、細胞に対してミトコンドリアの掃除を加速的かつ制御不能な速度で開始するように命じるのです。
研究は、まず心筋梗塞患者の遺伝子記録を精査し、損傷中にどの遺伝子が最も活発に働いているかを探ることから始まりました。研究者たちはコンピュータアルゴリズムを使用して候補リストを絞り込み、最終的にUBE2D3を、健康な心臓よりも損傷した心臓において著しく活性化している中心的なハブとして特定しました。その後、彼らは実験室へと移り、心筋梗塞の状態を模倣するために、ディッシュ内で培養されたラット心筋芽細胞（H9c2）を用いました。これらの細胞を酸素欠乏環境に3時間置くことで、損傷のモデルを作り出しました。これらのストレスを受けた細胞において、UBE2D23のレベルが上昇し、細胞の死亡率が大幅に高まることを観察しました。研究者がウイルスを使用してUBE2D3の遺伝子をサイレンシング（抑制）し、事実上オフにしたところ、細胞は酸素欠乏に対してはるかに良好に生存しました。このタンパク質を欠いた細胞は、ミトコンドリアを急速に失うことがなく、内部構造も維持されていました。
次に、研究者たちはUBE2D3がいかにしてこの損傷を引き起こすのかを調査しました。彼らは、UBE2D3が物理的にULK1タンパク質を掴み、そこにユビキチン鎖を付着させることを発見しました。細胞生物学の言葉で言えば、このユビキチン鎖は、標的タンパク質を分解するか、あるいは活性化させるための信号として機能します。この場合、この信号はULK1に対し、大規模なミトコンドリア除去を開始させるよう促しました。細胞は、交換される速度よりも速く、自らの発電所を食べてしまったのです。この過剰な掃除はミトコンドリアの枯渇を招き、細胞をエネルギー不足に陥らせました。極めて重要なことに、研究チームはこのプロセスが、クプロトーシスに必要なメカニズムさえも消し去ってしまうことを見出しました。FDX1やDLATといった、クプロトーシスによる細胞死が起こるために必要なタンパク質は、それらが存在するミトコンドリアが破壊されたために消失したのです。これにより、パラドキシカル（逆説的）な状況が生じました。細胞は、銅のメカニズムが活性化したから死ぬのではなく、過剰な掃除によってその特定の死に必要な道具が取り除かれたために、他の形態の不全に対して脆弱になったのです。
この一連のイベントが現実であることを確認するため、科学者たちはいくつかの詳細なテストを実施しました。彼らは「共沈降法（co-immunoprecipitation）」という手法を用い、UBE2D3とULK1が細胞内で物理的に結合していることを示しました。また、顕微鏡を用いて細胞の内部構造を観察したところ、UBE2D3が活性化しているとき、ミトコンドリアは膨張し損傷し、通常の形状を失っていることが分かりました。逆にUBE2D3を抑制すると、ミトコンドリアは健康な外観を保ち、細胞は生存しました。研究はまた、細胞死に関連する特定のタンパク質のレベルを測定し、UBE2D3をブロックすることで、損傷中に失われた保護タンパク質のレベルが回復することを見出しました。研究者たちは、UBE2D3は単なる傍観者ではなく、保護的な掃除プロセスを病的なプロセスへと変え、細胞のエネルギー貯蔵を使い果たさせる「駆動因子」であると結論付けました。
この研究は、心筋梗塞研究の焦点を、通常は分子を破壊のためにタグ付けするタンパク質から、そのタグ付けを促進する酵素へとシフトさせるものです。これまでの研究では、最終的な切断を行う酵素に注目することが多かったのですが、このチームは、タグの準備を行う酵素の役割を強調しました。今回の知見は、心筋梗塞の文脈において、損傷した部分を掃除しようとする体の試みが、掃除の信号が強すぎる場合に裏目に出る可能性があることを示唆しています。UBE2D3を過剰な信号の源として特定したことで、研究者たちは新たな潜在的な治療対象を提示しました。もしUBE2D3をブロックする薬が開発されれば、心筋細胞がミトコンドリアを掃除しすぎるのを防ぎ、心筋梗塞の間もエネルギーを維持して生存させることができるかもしれません。この研究はラット心筋芽細胞とコンピュータモデルを用いて行われたため、結果は心臓で何が起きているかを示す強力な指標ではありますが、研究者たちは、このメカニメントがヒトの心筋細胞においても同様に機能するかどうかを確認するには、さらなる研究が必要であると述べています。それでもなお、この発見は、特定の分子スイッチがいかにして生存メカニズムを致命的な欠陥へと変えてしまうのかという明確な地図を提供しており、血流が途絶えた際の心臓を保護するための新しい方向性を提示しています。
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