UBE2D3-mediated ubiquitination of ULK1 drives pathological mitophagy and cuproptosis in myocardial infarction
本研究确定了 UBE2D3 是一种关键的 E2 泛素结合酶，它通过对 ULK1 进行泛素化以触发过度线粒体自噬，进而耗竭线粒体铜死亡效应因子并导致心肌细胞减少，从而驱动病理性心肌梗死。
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人类的心脏是一个不知疲倦的引擎，每天大约跳动十万次，以维持血液在全身的流动。由于它工作强度极大且从未真正休息，其细胞完全依赖被称为线粒体的微型发电厂来产生每次收缩所需的能量。当心肌梗死发生时，血流被切断，导致这些细胞处于缺氧状态。在这种绝望的状态下，细胞试图通过清理受损的“发电厂”来生存，这一过程被称为线粒体自噬（mitophagy）。可以将这想象成一名工厂工人正在移除损坏的机械，以保持生产线的运转。然而，如果这种清理过程过度活跃，拆除了过多的“发电厂”，细胞就会崩溃。细胞生物学领域的一项新发现——铜死亡（cuproptosis），描述了一种特定的细胞死亡类型，即当铜积累并导致必需蛋白质发生聚集，从而关闭细胞的能量生产时所触发的死亡。长期以来，科学家们一直难以理解这两个过程——过度热衷于清理线粒体以及由铜诱导的停转——在心肌梗死期间是如何相互作用并导致心肌细胞死亡的。
由中国海军医科大学及多家附属医院组成的科研团队，现已揭示了这些事件之间的关键联系。通过分析大量心肌梗死患者的遗传数据并在实验室细胞培养中测试其发现，他们确定了一个名为 UBE2D3 的特定蛋白质，它是将这种生存机制转化为致命机制的“主开关”。在健康的心脏中，线粒体的清理是一个受控且有益的过程。但在心肌梗死这种缺氧的环境中，研究人员发现 UBE2D3 的水平会剧烈上升。这种蛋白质就像一个“标记员”，将一个分子标签附着在另一种被称为 ULK1 的蛋白质上，而 ULK1 是线粒体清理队的指挥官。这个标记告诉细胞开始以一种加速且不受控制的速度进行线粒体清理。
研究始于筛选心肌梗死患者的遗传记录，以寻找在损伤期间最活跃的基因。研究人员使用计算机算法缩小了候选名单，最终将 UBE2D3 定位为一个核心枢纽，它在受损心脏中的活性显著高于健康心脏。随后，他们转入实验室阶段，利用在培养皿中生长的鼠心肌细胞（H9c2）来模拟心肌梗死的状况。通过将这些细胞置于缺氧环境中三小时，他们建立了一个损伤模型。在这些受压的细胞中，他们观察到 UBE2D3 水平上升，且细胞死亡率大幅增加。当研究人员使用病毒使 UBE2D3 基因失活（即有效地将其关闭）时，细胞在缺氧环境下的存活情况明显好转。缺乏这种蛋白质的细胞不会那么快失去线粒体，其内部结构也保持完整。
研究人员随后调查了 UBE2D3 是如何造成这种破坏的。他们发现 UBE2D3 会物理性地抓住 ULK1 蛋白，并向其附着一条泛素链。在细胞生物学的语言中，这条泛素链作为一个信号，指示细胞降解或激活目标蛋白。在这种情况下，该信号驱动 ULK1 发起了一场大规模的线粒体移除浪潮。细胞本质上是在“吃掉”自己的发电厂，速度甚至超过了它们被替换的速度。这种过度的清理导致了线粒体的枯竭，使细胞失去了能量。至关重要的是，团队发现这一过程还抹除了执行铜死亡所需的关键机制。像 FDX1 和 DLAT 这样对于铜诱导细胞死亡至关重要的蛋白质消失了，因为它们赖以生存的线粒体已被摧毁。这创造了一个悖论式的局面：细胞死亡并非因为铜机制被激活，而是因为过度的清理移除了进行那种特定死亡所需的工具，从而使细胞极易受到其他形式失效的影响。
为了证实这一连锁反应是真实的，科学家进行了多项详细测试。他们使用共免疫沉淀技术展示了 UBE2D3 和 ULK1 在细胞内部是如何物理结合的。他们还利用显微镜观察细胞的内部结构，发现当 UBE2D3 活跃时，线粒体会肿胀并受损，失去正常的形状。而当他们沉默 UBE2D3 时，线粒体看起来很健康，细胞也得以存活。研究还测量了与细胞死亡相关的特定蛋白质水平，发现阻断 UBE2D3 可以恢复在损伤期间丢失的保护性蛋白质水平。研究人员得出结论，UBE2D3 不仅仅是一个旁观者，它是一个驱动因素，将一种保护性的清理过程转变为一种病理性的过程，从而耗尽细胞的能量储备。
这项工作将心肌梗死研究的重心从通常用于标记分子的蛋白质，转向了促进标记过程本身的酶。以往的研究通常关注执行最终切割的酶，而该团队则强调了负责“准备标签”的酶的作用。研究结果表明，在心肌梗死的背景下，如果清理信号过于强烈，身体试图清理受损部件的尝试可能会适得其反。通过将 UBE2D3 确定为这种过度活跃信号的源头，研究人员为治疗指明了一个新的潜在靶点。如果能够开发出一种阻断 UBE2D3 的药物，或许可以阻止心肌细胞过度清理其线粒体，从而在心肌梗死期间保留其能量并维持其生命。该研究是使用鼠心肌细胞和计算机模型进行的，因此结果是关于心脏发生情况的有力指示，但研究人员指出，仍需进一步工作来确认该机制是否以同样的方式作用于人类心肌细胞。尽管如此，这一发现清晰地描绘了一个特定的分子开关如何将生存机制转变为致命缺陷，为保护心脏免受血流中断影响提供了新的方向。
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