UBE2D3-mediated ubiquitination of ULK1 drives pathological mitophagy and cuproptosis in myocardial infarction
본 연구는 UBE2D3가 ULK1을 유비퀴틴화하여 과도한 미토파지(mitophagy)를 유발하고, 이것이 결과적으로 미토콘드리아의 구프토시스(cuproptosis) 효과체와 심근세포를 고갈시킴으로써 병리적 심근경색을 유도하는 핵심적인 E2 유비퀴틴 결합 효소임을 밝혀냈다.
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인간의 심장은 하루에 약 10만 번 정도 박동하며 혈액이 온몸에 흐르게 하는 끊임없이 움직이는 엔진입니다. 심장은 매우 열심히 일하며 결코 진정으로 쉬지 않기 때문에, 그 세포들은 모든 수축에 필요한 에너지를 생성하기 위해 미토콘드리아라고 불리는 작은 발전소에 전적으로 의존합니다. 심장마비가 발생하면 혈류가 차단되어 이 세포들은 산소를 굶주리게 됩니다. 이러한 절박한 상태에서 세포들은 손상된 발전소를 제거함으로써 생존을 시도하는데, 이 과정을 미토파지(mitophagy)라고 합니다. 이것을 고장 난 기계를 제거하여 생산 라인을 계속 가동하려는 공장 노동자에 비유할 수 있습니다. 그러나 만약 이 청소 과정이 과도하게 진행되어 너무 많은 발전소를 제거하게 되면, 세포는 붕괴됩니다. 세포 생물학의 새로운 발견인 구리사멸(cuproptosis)은 구리가 축적되어 필수 단백질들을 엉키게 만들고 세포의 에너지 생산을 중단시킴으로써 유발되는 특정한 유형의 세포 사멸을 설명합니다. 오랫동안 과학자들은 미토콘드리아의 지나친 청소와 구리에 의한 기능 정지라는 이 두 과정이 심장마비 동안 어떻게 상호작용하여 심장 근육 세포를 죽이는지 정확히 이해하는 데 어려움을 겪어 왔습니다.
해군 의과대학과 중국의 여러 관련 병원 연구진은 이제 이러한 사건들 사이의 결정적인 연결 고리를 밝혀냈습니다. 심장마비 환자들의 방대한 유전 데이터를 분석하고 실험실 세포 배양을 통해 그들의 발견을 테스트함으로써, 연구진은 UBE2D3라는 특정 단백질이 이 생존 기제를 치명적인 것으로 바꾸는 마스터 스위치임을 확인했습니다. 건강한 심장에서 미토콘드리아의 청소는 통제된 유익한 과정입니다. 하지만 산소가 부족한 심장마비 환경에서는 UBE2D3 수치가 급격히 상승합니다. 이 단백질은 표식기(tagger)처럼 작용하여 미토콘드리아 청소 팀의 지휘관인 ULK1이라는 다른 단백질에 분자 라벨을 부착합니다. 이 표식은 세포에게 미토콘드리아 청소를 가속화되고 통제 불가능한 속도로 시작하라는 신호를 보냅니다.
연구는 심장 손상 중에 어떤 유전자들이 가장 활발하게 작동하는지 찾기 위해 심장마비 환자들의 유전 기록을 훑어보는 것으로 시작되었습니다. 연구진은 컴퓨터 알고 알고리즘을 사용하여 후보 목록을 좁혀 나갔고, 결국 UBE2D3를 건강한 심장보다 손상된 심장에서 현저히 더 활발하게 활동하는 중심 허브로 지목했습니다. 그 후 연구진은 실험실로 옮겨, 심장마비를 모사하기 위해 접시에서 배양된 쥐 심근세포(H9c2)를 사용했습니다. 세포를 산소가 결핍된 환경에 3시간 동안 두어 부상 모델을 만들었습니다. 이러한 스트레스를 받은 세포들에서 UBE2D3 수치가 증가하고 세포가 훨씬 높은 비율로 죽는 것을 관찰했습니다. 연구진이 바이러스를 사용하여 UBE2D3 유전자를 억제하여 사실상 꺼버렸을 때, 세포들은 산소 결핍 상황에서 훨씬 더 잘 생존했습니다. 이 단백질이 없는 세포들은 미토콘드리아를 그렇게 빨리 잃지 않았으며, 내부 구조도 온전하게 유지되었습니다.
그 후 연구진은 UBE2D3가 어떻게 이 손상을 일으키는지 조사했습니다. 그들은 UBE2D3가 물리적으로 ULK1 단백질을 붙잡고 유비퀴틴 분자 사슬을 부착한다는 것을 발견했습니다. 세포 생물학의 언어로, 이 유비퀴틴 사슬은 표적 단백질을 분해하거나 활성화하라는 신호를 세포에 전달하는 역할을 합니다. 이 경우, 신호는 ULK1이 대규모의 미토콘드리아 제거를 시작하도록 몰아붙였습니다. 세포는 본질적으로 미토콘드리아를 교체할 수 있는 속도보다 더 빠르게 자신의 발전소를 먹어 치운 것입니다. 이러한 과도한 청소는 미토콘드리아의 고갈로 이어져 세포에 에너지를 남기지 못하게 했습니다. 결정적으로, 연구팀은 이 과정이 구리사멸에 필요한 바로 그 기계들까지 쓸어버린다는 것을 발견했습니다. FDX1 및 DLAT와 같은 단백질들은 구리 유도 세포 사멸이 일어나기 위해 필요한 것들이지만, 그것들이 존재하는 미토콘드리아가 파괴됨에 따라 사라졌습니다. 이는 역설적인 상황을 만들었습니다. 세포는 구리 기제가 활성화되었기 때문이 아니라, 과도한 청소가 그 특정 유형의 사멸에 필요한 도구들을 제거함으로써 세포를 취약하게 만들었기 때문에 죽게 된 것이었습니다.
이 일련의 사건들이 실제임을 확인하기 위해 과학자들은 몇 가지 상세한 테스트를 수행했습니다. 그들은 코-면역침강법(co-immunoprecipitation)을 사용하여 UBE2D3와 ULK1이 세포 내부에서 서로 물리적으로 결합한다는 것을 보여주었습니다. 또한 현미경을 사용하여 세포의 내부 구조를 관찰하였고, UBE2D3가 활성화되었을 때 미토콘드리아가 부풀어 오르고 손상되어 정상적인 형태를 잃는 것을 확인했습니다. UBE2D3를 억제했을 때 미토콘드리아는 건강해 보였고 세포는 생존했습니다. 연구진은 또한 세포 사멸과 관련된 특정 단백질의 수치를 측정하였으며, UBE2D3를 차단하면 부상 중에 소실되었던 보호 단백질들의 수치가 회복된다는 것을 발견했습니다. 연구진은 UBE2D3가 단순한 방관자가 아니라 손상을 주도하는 인자이며, 보호적인 청소 과정을 세포의 에너지 비축량을 고갈시키는 병리적인 과정으로 바꾼다고 결론지었습니다.
이 작업은 심장 연구의 초점을 분자를 파괴하기 위해 태그를 다는 일반적인 단백질에서, 태그를 준비하는 과정을 용이하게 하는 효소로 전환시킵니다. 이전 연구들이 주로 최종적으로 자르는 역할을 하는 효소에 주목했다면, 이 팀은 태그를 준비하는 효소의 역할에 주목했습니다. 연구 결과는 심장마비 상황에서 손상된 부분을 청소하려는 신체의 시도가 청소 신호가 너무 강할 경우 역효과를 낼 수 있음을 시사합니다. UBE2D3를 이 과도한 신호의 근원으로 식별함으로써, 연구진은 새로운 잠재적 치료 표적을 제시했습니다. 만약 UBE2DB3를 차단하는 약물을 개발할 수 있다면, 심장 세포가 미토콘드리아를 과도하게 청소하는 것을 막아 심장마비 동안 에너지를 보존하고 생존을 유지할 수 있을 것입니다. 이 연구는 쥐 심근세포와 컴퓨터 모델을 사용하여 수행되었으므로 결과는 심장에서 일어나는 일에 대한 강력한 지표가 되지만, 연구진은 동일한 메커니즘이 인간 심장 근육 세포에서도 동일한 방식으로 작동하는지 확인하기 위해 추가적인 작업이 필요하다고 언급했습니다. 그럼에도 불구하고, 이 발견은 특정 분자 스위치가 어떻게 생존 기제를 치명적인 결함으로 바꿀 수 있는지에 대한 명확한 지도를 제공하며, 혈류가 차단될 때 심장을 보호하기 위한 새로운 방향을 제시합니다.
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