An allosteric modulator of adenosine A1 receptor enhances the cardioprotective efficacy by prolonging its receptor residence time

जब हृदय में अचानक रुकावट आती है, तो तत्काल लक्ष्य रक्त प्रवाह को यथाशीघ्र बहाल करना होता है। यह जीवन रक्षक प्रक्रिया, जिसे रिपरफ्यूजन (reperfusion) कहा जाता है, ऑक्सीजन को भूखे हृदय की मांसपेशियों तक वापस लाती है। हालाँकि, रक्त की वापसी कभी-कभी क्षति की एक दूसरी लहर को जन्म दे सकती है, जिसे वैज्ञानिक 'इस्केमिया-रिपरफ्यूजन इंजरी' (ischemia-reperfusion injury) कहते हैं। यह एक विरोधाभास है जहाँ उपचार स्वयं नया नुकसान पहुँचाता है, जिससे कोशिका मृत्यु और स्थायी ऊतक हानि होती है। इसे रोकने के तरीके को समझने के लिए, शोधकर्ता शरीर के अपने रासायनिक संदेशवाहकों की ओर देखते हैं। ऐसा ही एक संदेशवाहक एडेनोसिन (adenosine) है, एक ऐसा अणु जो तनाव के दौरान स्वाभाविक रूप से जमा होता है और हृदय को खुद को बचाने का संकेत देता है। यह हृदय कोशिकाओं की सतह पर विशिष्ट डॉकिंग स्टेशनों, जिन्हें रिसेप्टर्स (receptors) कहा जाता है, से जुड़कर काम करता है। जब ये रिसेप्टर्स सक्रिय होते हैं, तो वे एक संकेत भेजते हैं जो कोशिका को जीवित रहने के लिए कहती है। डॉक्टरों के लिए चुनौती इस सुरक्षा को शरीर के अन्य हिस्सों में अनचाहे दुष्प्रभावों के बिना सक्रिय करने का तरीका खोजना रहा है, क्योंकि एडेनोसिन के डॉकिंग स्टेशन विभिन्न अंगों में बहुत समान दिखते हैं।

हाल ही में एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने 'एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन' (allosteric modulation) नामक रणनीति का उपयोग करके इस समस्या के समाधान के लिए एक चतुर उपाय की खोज की। एक ताले और चाबी की प्रणाली की कल्पना करें जहाँ चाबी मुख्य छेद में फिट होकर दरवाजा खोलती है। हृदय में, एडेनोसिन रिसेप्टर वह ताला है, और CCPA नामक दवा वह चाबी है जो सुरक्षा संकेत को सक्रिय करने के लिए मुख्य छेद में फिट होती है। समस्या यह है कि यह चाबी बहुत अधिक व्यापक हो सकती है, जिससे शरीर के अन्य हिस्सों पर भी प्रभाव पड़ सकता है। शोधकर्ताओं ने एक दूसरा पदार्थ पेश किया, जिसे PD81723 कहा जाता है, जो मुख्य छेद में बिल्कुल नहीं फिट होता है। इसके बजाय, यह उसी ताले पर एक अलग स्थान पर जुड़ता है। यह दूसरा पदार्थ एक सहायक की तरह कार्य करता है जो ताले के आकार को इतना बदल देता है कि मुख्य चाबी बेहतर तरीके से फिट हो सके और लंबे समय तक टिकी रहे। प्रयोगशाला में चूहे की हृदय कोशिकाओं पर किए गए इस अध्ययन में यह जांचा गया कि क्या यह सहायक अणु ऑक्सीजन की आपूर्ति काटने और फिर उसे बहाल करने से होने वाली विशिष्ट क्षति के विरुद्ध इस सुरक्षात्मक चाबी को बेहतर बना सकता है।

शोधकर्ताओं ने पहले हृदय कोशिकाओं को एक डिश में उगाकर और उन्हें ऑक्सीजन या चीनी के बिना एक अवधि के लिए रखकर चोट का अनुकरण किया, जिसके बाद सामान्य स्थितियों की वापसी हुई। यह प्रक्रिया, जिसे ऑक्सीजन-ग्लूकोज डेप्रिवेशन और रीऑक्सीजनेशन (oxygen-glucose deprivation and reoxygenation) कहा जाता है, हार्ट अटैक और उसके उपचार के तनाव की नकल करती है। उन्होंने पाया कि जब उन्होंने मुख्य सुरक्षात्मक चाबी, CCPA, को जोड़ा, तो कोशिकाएं काफी बेहतर तरीके से जीवित रहीं। हालाँकि, जब उन्होंने मुख्य चाबी के साथ सहायक अणु, PD81723, को मिलाया, तो सुरक्षा बहुत अधिक मजबूत हो गई। सहायक अणु अकेले कोशिकाओं की रक्षा नहीं कर सका; यह केवल तभी काम करता था जब मुख्य चाबी मौजूद होती थी। इसने पुष्टि की कि सहायक अणु स्वयं एक दवा के रूप में कार्य करने के बजाय चाबी के कार्य को सूक्ष्मता से नियंत्रित (fine-tuning) कर रहा था। दोनों पदार्थों के संयोजन ने अकेले चाबी की तुलना में मरने वाली कोशिकाओं की संख्या को बहुत अधिक प्रभावी ढंग से कम किया, जिससे पता चलता है कि सहायक अणु ने सुरक्षात्मक संकेत को अधिक शक्तिशाली बना दिया।

यह समझने के लिए कि यह संयोजन इतना प्रभावी क्यों था, टीम ने हृदय कोशिकाओं के आंतरिक तंत्र की जांच की। उन्होंने पाया कि मजबूत सुरक्षा कोशिका के भीतर एक विशिष्ट उत्तरजीविता पथ (survival pathway) से जुड़ी थी, जो प्रोटीन से जुड़ी रासायनिक घटनाओं की एक श्रृंखला है जो कोशिका को जीवित रहने का संकेत देती है। जब कोशिकाओं को संयुक्त उपचार मिला, तो ये उत्तरजीविता प्रोटीन अकेले चाबी की तुलना में बहुत अधिक मजबूती से सक्रिय हुए। इसने बेहतर उत्तरजीविता के जैविक कारण को समझाया: सहायक अणु ने मुख्य चाबी द्वारा भेजे गए संकेत को बढ़ाया, जिससे कोशिका की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली की आवाज़ तेज हो गई।

हालाँकि, सबसे आश्चर्यजनक खोज यह नहीं थी कि संकेत कितना मजबूत था, बल्कि यह थी कि यह कितने समय तक चला। दवा की क्रिया की दुनिया में, अक्सर यह माना जाता है कि एक दवा की प्रभावशीलता इस बात पर निर्भर करती है कि वह अपने लक्ष्य से कितनी मजबूती से चिपकी रहती है। शोधकर्ताओं ने यह मापा कि सुरक्षात्मक चाबी रिसेप्टर से कितनी देर तक जुड़ी रही। उन्होंने पाया कि सहायक अणु ने चाबी को कुल ताकत के मामले में अधिक मजबूती से नहीं चिपकाया, लेकिन इसने चाबी के लिए छोड़ कर जाना बहुत कठिन बना दिया। सामान्यतः, चाबी लगभग डेढ़ मिनट में रिसेप्टर से अलग हो जाती है। सहायक की उपस्थिति में, चाबी सात मिनट से अधिक समय तक जुड़ी रही। इस विस्तारित प्रवास का अर्थ था कि सुरक्षात्मक संकेत तब भी जारी रहा जब दवा को कोशिका की सतह से धो दिया गया था।

यह साबित करने के लिए कि लंबी अवधि तक जुड़ा रहना ही सफलता का रहस्य था, शोधकर्ताओं ने एक 'वॉशिंग एक्सपेरिमेंट' (washing experiment) किया। उन्होंने कोशिकाओं को सुरक्षात्मक चाबी और सहायक के साथ उपचारित किया, फिर तैरते हुए दवा अणुओं को हटाने के लिए डिश को अच्छी तरह से धोया, और फिर कोशिकाओं को चोट के अधीन किया। जब उन्होंने अकेले चाबी का उपयोग किया, तो धोने के बाद सुरक्षा गायब हो गई, और कोशिकाएं ऐसे मरीं जैसे उन्हें कोई उपचार नहीं मिला हो। लेकिन जब सहायक को शामिल किया गया, तो धोने के बाद भी सुरक्षा बनी रही। कोशिकाएं इसलिए जीवित रहीं क्योंकि चाबी रिसेप्टर पर इतने लंबे समय तक लॉक रही कि उसने चोट के दौरान भी अपना उत्तरजीविता संदेश भेजना जारी रखा। इसने प्रदर्शित किया कि सहायक अणु ने एक अल्पकालिक दवा को केवल रिसेप्टर से उसके अलग होने की गति को धीमा करके एक दीर्घकालिक रक्षक में बदल दिया।

ये निष्कर्ष हृदय घात (हार्ट अटैक) के इलाज के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करते हैं। एक ऐसी दवा खोजने के बजाय जो पूरी तरह और मजबूती से जुड़ती हो, वैज्ञानिक उन दवाओं पर ध्यान केंद्रित कर सकते हैं जो सुरक्षात्मक संकेत को लंबे समय तक सक्रिय रखती हैं। सहायक अणु का उपयोग करके किसी दवा के अपने लक्ष्य पर रुकने के समय को बढ़ाकर, अधिक प्रभावी और कम बार खुराक देने वाली उपचार विधियाँ बनाना संभव हो सकता है। हालांकि यह अध्ययन प्रयोगशाला सेटिंग में चूहे की कोशिकाओं का उपयोग करके किया गया था, यह एक स्पष्ट ब्लूप्रिंट प्रदान करता है कि ऐसी रणनीति कैसे काम करती है। यह सुझाव देता है कि भविष्य में, एक मानक हृदय-सुरक्षात्मक दवा को एक ऐसे सहायक के साथ मिलाने से जो रिसेप्टर पर उसके रुकने के समय को बढ़ाता है, मरीजों के लिए बेहतर परिणाम प्राप्त किए जा सकते हैं जो हार्ट अटैक और उसके उपचार के तनाव के दोहरे खतरे का सामना कर रहे हैं।