An allosteric modulator of adenosine A1 receptor enhances the cardioprotective efficacy by prolonging its receptor residence time

Wanneer het hart te lijden heeft onder een plotselinge blokkade, is het directe doel om de bloedstroom zo snel mogelijk te herstellen. Deze levensreddende procedure, bekend als reperfusie, brengt weer zuurstof naar de uithongerende hartspier. De terugkeer van bloed kan echter soms een secundaire golf van schade veroorzaken, een fenomeen dat wetenschappers isochämie-reperfusie-letsel noemen. Het is een paradox waarbij de genezing zelf nieuwe schade aanricht, wat leidt tot celdood en permanent weefselverlies. Om te begrijpen hoe men dit kan stoppen, kijken onderzoekers naar de eigen chemische boodschappers van het lichaam. Eén zodanige boodschapper is adenosine, een molecuul dat van nature ophoopt tijdens stress en het hart een signaal geeft om zichzelf te beschermen. Het werkt door zich te hechten aan specifieke dockingstations op het oppervlak van hartcellen, de zogenaamde receptoren. Wanneer deze receptoren worden geactiveerd, sturen ze een signaal dat de cel vertelt te overleven. De uitdaging voor artsen is geweest om een manier te vinden om deze bescherming te activeren zonder ongewenste bijwerkingen elders in het lichaam te veroorzaken, aangezien de dockingstations voor adenosine erg veel lijken op die in andere organen.

In een recente studie verkenden onderzoekers een slimme omweg voor dit probleem met behulp van een strategie die allosterische modulatie wordt genoemd. Stel je een slot- en sleutelsysteem voor waarbij de sleutel in het hoofdgat past om de deur te openen. In het hart is de adenosine-receptor het slot, en een medicijn genaamd CCPA is de sleutel die in het hoofdgat past om het beschermingssignaal te activeren. Het probleem is dat deze sleutel te bot kan zijn, waardoor ook andere sloten in het lichaam worden beïnvloed. De onderzoekers introduceerden een tweede stof, een molecuul genaamd PD81723, die helemaal niet in het hoofdgat past. In plaats daarvan bindt het zich aan een andere plek op hetzelfde slot. Deze tweede stof werkt als een helper die de vorm van het slot net genoeg verandert zodat de hoofdsleutel beter past en langer op zijn plek blijft zitten. De studie, uitgevoerd op rattenhartcellen in een laboratoriumschaaltje, onderzocht of deze helper de beschermende sleutel beter kon laten werken tegen de specifie specifieke schade die wordt veroorzaakt door het afsluiten van zuurstof en het vervolgens herstellen ervan.

De onderzoekers simuleerden de verwonding eerst door hartcellen in een schaaltje te kweken en ze een periode zonder zuurstof of suiker te onderwerpen, gevolgd door een terugkeer naar normale omstandigheden. Dit proces, bekend als zuurstof-glucose deprivatie en reoxygenatie, bootst de stress van een hartaanval en de behandeling ervan na. Ze ontdekten dat wanneer ze de hoofdbeschermende sleutel, CCPA, toevoegden, de cellen aanzienlijk beter overleefden. Echter, wanneer ze de helpermolecuul, PD81723, samen met de sleutel toevoegden, werd de bescherming veel sterker. De helpermolecuul beschermde de cellen niet op zichzelf; het werkte alleen wanneer de hoofdsleutel aanwezig was. Dit bevestigde dat de helper de werking van de sleutel verfijnde in plaats van zelf als een medicijn te fungeren. De combinatie van de twee stoffen verminderde het aantal stervende cellen veel effectiever dan de sleutel alleen, wat suggereert dat de helper het beschermende signaal krachtiger maakte.

Om te begrijpen waarom deze combinatie zo goed werkte, keken het team naar de interne machinerie van de hartcellen. Ze ontdekten dat de sterkere bescherming gekoppeld was aan een specifiek overlevingspad binnen de cel, een keten van chemische gebeurtenissen waarbij eiwitten betrokken zijn die de cel vertellen om in leven te blijven. Wanneer de cellen de gecombineerde behandeling ontvingen, werden deze overlevingsproteïnen veel sterker geactiveerd dan met de sleutel alleen. Dit verklaarde de biologische reden voor de verbeterde overleving: de helpermolecuul versterkte het signaal dat door de hoofdsleutel werd verzonden, waardoor het volume van het natuurlijke verdedigingssysteem van de cel werd opgevoerd.

De meest verrassende ontdekking was echter niet hoe sterk het signaal was, maar hoe lang het duurde. In de wereld van medicijnwerking wordt vaak aangenomen dat de effectiviteit van een medicijn afhangt van hoe strak het zich aan zijn doelwit hecht. De onderzoekers maten hoe lang de beschermende sleutel aan de receptor bleef bevestigd. Ze ontdekten dat de helpermolecuul de sleutel niet sterker liet hechten in termen van algehele kracht, maar dat het de sleutel veel moeilijker maakte om los te laten. Normaal gesproken zou de sleutel na ongeveer anderhalve minuut loslaten van de receptor. Met de aanwezigheid van de helper bleef de sleutel meer dan zeven minuten bevestigd. Dit verlengde verblijf betekende dat het beschermende signaal bleef afvuren, zelfs nadat het medicijn van het celoppervlak was weggespoeld.

Om te bewijzen dat deze langere hechtingstijd het geheim van het succes was, voerden de onderzoekers een wassexperiment uit. Ze behandelden de cellen met de beschermende sleutel en de helper, en spoelden het schaaltje vervolgens grondig uit om alle zwevende medicijnmoleculen te verwijderen voordat ze de cellen aan de verwonding onderwierpen. Wanneer ze de sleutel alleen gebruikten, verdween de bescherming na het spoelen, en stierven de cellen alsof ze geen enkele behandeling hadden ontvangen. Maar wanneer de helper werd toegevoegd, bleef de bescherming sterk, zelfs na het spoelen. De cellen overleefden omdat de sleutel zo lang aan de receptor vast bleef zitten dat hij het overlevingsbericht gedurende de hele verwonding kon blijven verzenden. Dit toonde aan dat de helpermolecuul een kortwerkend medicijn transformeerde in een langdurige beschermer, simpelweg door te vertragen hoe snel het van de receptor afviel.

Deze bevindingen bieden een nieuwe manier van denken over hoe men hartaanvallen kan behandelen. In plaats van te proberen een medicijn te vinden dat perfect en strak bindt, kunnen wetenschappers zich richten op medicijnen die het beschermende signaal voor een langere duur actief houden. Door een helpermolecuul te gebruiken om de tijd dat een medicijn op zijn doelwit blijft te verlengen, kan het mogelijk zijn om behandelingen te creëren die effectiever zijn en minder frequente dosering vereisen. Hoewel deze studie in een laboratoriumsetting met rattecellen werd uitgevoerd, biedt het een duidelijk blauwdruk van hoe een dergelijke strategie werkt. Het suggereert dat het in de toekomst, door een standaard hartbeschermend medicijn te combineren met een helper die het verblijf op de receptor verlengt, mogelijk betere resultaten kan opleveren voor patiënten die geconfronteerd worden met de dubbele dreiging van een hartaanval en de stress van de behandeling ervan.