An allosteric modulator of adenosine A1 receptor enhances the cardioprotective efficacy by prolonging its receptor residence time

Cuando el corazón sufre una obstrucción repentina, el objetivo inmediato es restaurar el flujo sanguíneo lo más rápido posible. Este procedimiento vital, conocido como reperfusión, devuelve el oxígeno al músculo cardíaco que está muriendo de hambre. Sin embargo, el retorno de la sangre puede, en ocasiones, desencadenar una segunda ola de daño, un fenómeno que los científicos llaman lesión por isquemia-reperfusión. Es una paradoja donde la cura misma causa un nuevo daño, provocando la muerte celular y la pérdida permanente de tejido. Para entender cómo detener esto, los investigadores se fijan en los propios mensajeros químicos del cuerpo. Uno de estos mensajeros es la adenosina, una molécula que se acumula naturalmente durante el estrés y que indica al corazón que debe protegerse. Funciona uniéndose a estaciones de acoplamiento específicas en la superficie de las células cardíacas, llamadas receptores. Cuando estos receptores se activan, envían una señal que le dice a la célula que sobreviva. El desafío para los médicos ha sido encontrar una forma de activar esta protección sin causar efectos secundarios no deseados en otras partes del cuerpo, ya que las estaciones de acoplamiento de la adenosina se ven muy similares en diferentes órganos.

En un estudio reciente, los investigadores exploraron un ingenioso plan de contingencia para este problema utilizando una estrategia llamada modulación alostérica. Imagine un sistema de cerradura y llave donde la llave encaja en el agujero principal para abrir la puerta. En el corazón, el receptor de adenosina es la cerradura, y un fármaco llamado CCPA es la llave que encaja en el agujero principal para activar la señal de protección. El problema es que esta llave puede ser demasiado tosca, afectando a otras cerraduras del cuerpo. Los investigadores introdujeron una segunda sustancia, una molécula llamada PD81723, que no encaja en el agujero principal en absoluto. En su lugar, se une a un punto diferente de la misma cerradura. Esta segunda sustancia actúa como un ayudante que cambia la forma de la cerradura lo suficiente como para que la llave principal encaje mejor y permanezca en su lugar por más tiempo. El estudio, realizado en células de corazón de rata en una placa de laboratorio, investigó si este ayudante podía hacer que la llave protectora funcionara mejor contra el daño específico causado por cortar el oxígeno y luego restaurarlo.

Los investigadores primero simularon la lesión cultivando células cardíacas en una placa y sometiéndolas a un periodo sin oxígeno o azúcar, seguido de un retorno a condiciones normales. Este proceso, conocido como privación de oxígeno y glucosa seguida de reoxigenación, imita el estrés de un ataque al corazón y su tratamiento. Descubrieron que cuando añadían la llave protectora principal, CCPA, las células sobrevivían significamente mejor. Sin embargo, cuando añadían la molécula ayudante, PD81723, junto con la llave, la protección se volvía mucho más fuerte. La molécula ayudante no protegía las células por sí sola; solo funcionaba cuando la llave principal estaba presente. Esto confirmó que el ayudante estaba ajustando la acción de la llave en lugar de actuar como un fármaco en sí mismo. La combinación de las dos sustancias reducía el número de células que morían de forma mucho más efectiva que la llave sola, lo que sugiere que el ayudante hacía que la señal protectora fuera más poderosa.

Para entender por qué esta combinación funcionaba tan bien, el equipo observó la maquinaria interna de las células cardíacas. Descubrieron que la protección más fuerte estaba vinculada a una vía de supervivencia específica dentro de la célula, una cadena de eventos químicos que involucra proteínas que le dicen a la célula que permanezca viva. Cuando las células recibían el tratamiento combinado, estas proteínas de supervivencia se activaban con mucha más fuerza que con la llave sola. Esto explicaba la razón biológica de la mejora en la supervivencia: la molécula ayudante amplificaba la señal enviada por la llave principal, subiendo el volumen del sistema de defensa natural de la célula.

El descubrimiento más sorprendente, sin embargo, no fue sobre qué tan fuerte era la señal, sino cuánto duraba. En el mundo de la acción de los fármacos, a menudo se asume que la eficacia de un fármaco depende de qué tan fuertemente se adhiere a su objetivo. Los investigadores midieron cuánto tiempo permanecía la llave protectora unida al receptor. Descubrieron que la molécula ayudante no hacía que la llave se pegara con más fuerza en términos de potencia general, pero sí hacía que fuera mucho más difícil para la llave soltarse. Normalmente, la llave se desprendería del receptor en aproximadamente un minuto y medio. Con el ayudante presente, la llave permaneció unida durante más de siete minutos. Esta estancia prolongada significaba que la señal protectora continuaba disparándose incluso después de que el fármaco había sido lavado de la superficie celular.

Para demostrar que este tiempo de unión más largo era el secreto del éxito, los investigadores realizaron un experimento de lavado. Trataron las células con la llave protectora y el ayudante, luego enjuagaron minuciosamente la placa para eliminar cualquier molécula de fármaco flotante antes de someter a las células a la lesión. Cuando utilizaron la llave sola, la protección desaparecía tras el lavado y las células morían como si no hubieran recibido ningún tratamiento. Pero cuando se incluía el ayudante, la protección se mantenía fuerte incluso después del lavado. Las células sobrevivían porque la llave se había quedado bloqueada en el receptor durante tanto tiempo que continuó enviando su mensaje de supervivencia durante toda la lesión. Esto demostró que la molécula ayudante transformaba un fármaco de acción corta en un protector de larga duración simplemente ralentizando la rapidez con la que se desprendía del receptor.

Estos hallazgos ofrecen una nueva forma de pensar sobre cómo tratar los ataques al corazón. En lugar de intentar encontrar un fármaco que se una de forma perfecta y firme, los científicos podrían centrarse en fármacos que mantengan la señal protectora activa durante un periodo de tiempo más largo. Al usar una molécula ayudante para extender el tiempo que un fármaco permanece en su objetivo, puede ser posible crear tratamientos que sean más efectivos y requieran dosis menos frecuentes. Aunque este estudio se realizó en un entorno de laboratorio utilizando células de rata, proporciona un esquema claro de cómo funciona tal estrategia. Sugiere que, en el futuro, combinar un fármaco estándar de protección cardíaca con un ayudante que extienda su estancia en el receptor podría conducir a mejores resultados para los pacientes que enfrentan la doble amenaza de un ataque al corazón y el estrés de su tratamiento.