An allosteric modulator of adenosine A1 receptor enhances the cardioprotective efficacy by prolonging its receptor residence time

Lorsque le cœur subit une obstruction soudaine, l'objectif immédiat est de rétablir le flux sanguin aussi rapidement que possible. Cette procédure vitale, connue sous le nom de reperfusion, ramène l'oxygène vers les muscles cardiaques affamés. Cependant, le retour du sang peut parfois déclencher une vague secondaire de dommages, un phénomène que les scientifiques appellent lésion d'ischémie-reperfusion. C'est un paradoxe où le remède lui-même cause un nouveau mal, entraînant la mort cellulaire et une perte de tissu permanente. Pour comprendre comment arrêter cela, les chercheurs se tournent vers les propres messagers chimiques du corps. L'un de ces messagers est l'adénosine, une molécule qui s'accumule naturellement lors du stress et signale au cœur de se protéger. Elle fonctionne en se fixant à des stations d'amarrage spécifiques à la surface des cellules cardiaques, appelées récepteurs. Lorsque ces récepteurs sont activés, ils envoient un signal qui dit à la cellule de survivre. Le défi pour les médecins a été de trouver un moyen de déclencher cette protection sans causer d'effets secondaires indésirables ailleurs dans le corps, car les stations d'amarrage de l'adénosine se ressemblent beaucoup d'un organe à l'autre.

Dans une étude récente, des chercheurs ont exploré un contournement ingénieux de ce problème en utilisant une stratégie appelée modulation allostérique. Imaginez un système de serrure et de clé où la clé s'insère dans le trou principal pour ouvrir la porte. Dans le cœur, le récepteur d'adénosine est la serrure, et un médicament appelé CCPA est la clé qui s'insère dans le trou principal pour activer le signal de protection. Le problème est que cette clé peut être trop grossière, affectant d'autres serrures dans le corps. Les chercheurs ont introduit une seconde substance, une molécule appelée PD81723, qui ne s'insère pas du tout dans le trou principal. Au lieu de cela, elle se lie à un autre endroit sur la même serrure. Cette seconde substance agit comme un assistant qui modifie la forme de la serrure juste assez pour que la clé principale s'y insère mieux et y reste plus longtemps. L'étude, menée sur des cellules cardiaques de rat dans une boîte de Petri, a examiné si cet assistant pouvait rendre la clé protectrice plus efficace contre les dommages spécifiques causés par l'interruption de l'apport en oxygène suivie de son rétablissement.

Les chercheurs ont d'abord simulé la lésion en faisant croître des cellules cardiaques dans une boîte de Petri et en les soumettant à une période sans oxygène ni sucre, suivie d'un retour aux conditions normales. Ce processus, connu sous le nom de déprivation d'oxygène et de glucose suivie d'une réoxygénation, imite le stress d'une crise cardiaque et de son traitement. Ils ont découvert que lorsqu'ils ajoutaient la clé protectrice principale, le CCPA, les cellules survivaient de manière significative plus efficace. Cependant, lorsqu'ils ajoutaient la molécule assistante, le PD81723, aux côtés de la clé, la protection devenait beaucoup plus forte. La molécule assistante ne protégeait pas les cellules par elle-même ; elle ne fonctionnait qu'en présence de la clé. Cela a confirmé que l'assistant affinait l'action de la clé plutôt que d'agir comme un médicament en soi. La combinaison des deux substances réduisait le nombre de cellules mourantes bien plus efficacement que la clé seule, suggérant que l'assistant rendait le signal protecteur plus puissant.

Pour comprendre pourquoi cette combinaison fonctionnait si bien, l'équipe a examiné la machinerie interne des cellules cardiaques. Ils ont découvert que la protection accrue était liée à une voie de survie spécifique à l'intérieur de la cellule, une chaîne d'événements chimiques impliquant des protéines qui disent à la cellule de rester en vie. Lorsque les cellules recevaient le traitement combiné, ces protéines de survie étaient activées beaucoup plus fortement qu'avec la clé seule. Cela expliquait la raison biologique de l'amélioration de la survie : la molécule assistante amplifiait le signal envoyé par la clé principale, augmentant le volume du système de défense naturel de la cellule.

La découverte la plus surprenante, cependant, n'était pas de savoir à quel point le signal était fort, mais combien de temps il durait. Dans le monde de l'action des médicaments, on suppose souvent que l'efficacité d'un médicament dépend de la force avec laquelle il s'attache à sa cible. Les chercheurs ont mesuré combien de temps la clé protectrice restait attachée au récepteur. Ils ont découvert que la molécule assistante ne faisait pas en sorte que la clé s'attache plus étroitement en termes de force globale, mais elle faisait en sorte qu'il soit beaucoup plus difficile pour la clé de lâcher prise. Normalement, la clé se détacherait du récepteur en environ une minute et demie. En présence de l'assistant, la clé restait attachée pendant plus de sept minutes. Ce séjour prolongé signifiait que le signal protecteur continuait de fonctionner même après que le médicament ait été rincé de la surface de la cellule.

Pour prouver que ce temps d'attachement prolongé était le secret du succès, les chercheurs ont effectué une expérience de lavage. Ils ont traité les cellules avec la clé protectrice et l'assistant, puis ont soigneusement rincé la boîte de Petri pour éliminer toutes les molécules de médicaments flottantes avant de soumettre les cellules à la lésion. Lorsqu'ils utilisaient la clé seule, la protection disparaissait après le lavage, et les cellules mouraient comme si elles n'avaient reçu aucun traitement. Mais quand l'assistant était inclus, la protection restait forte même après le lavage. Les cellules survivaient parce que la clé était restée verrouillée sur le récepteur si longtemps qu'elle continuait d'envoyer son message de survie tout au long de la lésion. Cela a démontré que la molécule assistante transformait un médicament à action courte en un protecteur à longue durée en ralentissant simplement la vitesse à laquelle il se détachait du récepteur.

Ces conclusions offrent une nouvelle façon de penser sur la manière de traiter les crises cardiaques. Au lieu d'essayer de trouver un médicament qui se lie parfaitement et étroitement, les scientifiques pourraient se concentrer sur des médicaments qui maintiennent le signal protecteur actif pendant une durée plus longue. En utilisant une molécule assistante pour prolonger le temps qu'un médicament passe sur sa cible, il pourrait être possible de créer des traitements qui sont plus efficaces et nécessitent des doses moins fréquentes. Bien que cette étude ait été réalisée dans un cadre de laboratoire utilisant des cellules de rat, elle fournit un schéma clair de la manière dont une telle stratégie fonctionne. Elle suggère que, dans le futur, combiner un médicament standard de protection cardiaque avec un assistant qui prolonge son séjour sur le récepteur pourrait conduire à de meilleurs résultats pour les patients confrontés à la double menace d'une crise cardiaque et du stress de son traitement.