Spatial Transcriptomics of Schizophrenia Insular Cortex Reveals Blood-Brain Barrier Hyperglycolysis and Increased Parenchymal Mitochondrial Respiration

मानव मस्तिष्क कोशिकाओं का एक विशाल, हलचल भरा शहर है, लेकिन यह अलग-थलग होकर काम नहीं करता है। इसे एक विशेष सीमा नियंत्रण प्रणाली द्वारा संरक्षित और आपूर्ति की जाती है जिसे रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) के रूप में जाना जाता है। इस अवरोध को एक अत्यधिक चयनात्मक द्वारपाल के रूप में सोचें जो सूक्ष्म रक्त वाहिकाओं और सहायक कोशिकाओं से बना है, जो घूमते हुए रक्त को नाजुक मस्तिष्क ऊतकों से अलग करता है। इसका काम यह तय करना है कि कौन से पोषक तत्व, संकेत और पदार्थ मस्तिष्क में प्रवेश करने की अनुमति दी जाएगी और किसे बाहर रखा जाना चाहिए। मस्तिष्क के कार्य करने के लिए, इस द्वारपाल को ऊर्जा के निरंतर प्रवाह का प्रबंधन करना होता है, जो मुख्य रूप से ग्लूकोज के रूप में होती है, जिसे कोशिकाएं अपनी गतिविधियों को चलाने के लिए जलाती हैं। जब यह ऊर्जा प्रबंधन प्रणाली विफल हो जाती है, तो मस्तिष्क की सोचने, महसूस करने और अनुभव करने की क्षमता गंभीर रूप से बाधित हो सकती है।

द दशकों से, वैज्ञानिकों को संदेह था कि सिज़ोफ्रेनिया नामक विकार में मस्तिष्क द्वारा ऊर्जा को संभालने के तरीके में एक टूट-फूट शामिल है। हालांकि, पिछले शोधों ने मुख्य रूप से मस्तिष्क को एक संपूर्ण इकाई के रूप में देखा है, जिसमें सुरक्षात्मक अवरोध और मस्तिष्क ऊतक के संकेतों को आपस में मिला दिया गया है। यह एक महानगर के पूरे ट्रैफिक प्रवाह को समझने के लिए पूरे शहर की एक धुंधली तस्वीर देखने जैसा है; इसमें सीमा नियंत्रण और आंतरिक मोहल्लों के विशिष्ट पैटर्न आपस में मिल जाते हैं। इसके अलावा, अधिकांश अध्ययनों ने मस्तिष्क के सामने के एक विशिष्ट क्षेत्र पर ध्यान केंद्रित किया है, जिससे अन्य महत्वपूर्ण क्षेत्र अनछुए रह गए हैं। अब, शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क के एक अलग हिस्से, इंसुलर कॉर्टेक्स (insular cortex) की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया है, जो इस बात से जुड़ा है कि हम अपने शरीर और भावनाओं को कैसे महसूस करते हैं। एक नई, उच्च-रिज़ॉल्यूशन विधि का उपयोग करके, जो उन्हें अवरोध और मस्तिष्क ऊतक को अलग-अलग देखने की अनुमति देती है, उन्होंने सिज़ोफ्रेनिया वाले लोगों के मस्तिष्क में ऊर्जा का प्रबंधन कैसे किया जाता है, इसके बारे में एक आश्चर्यजनक कहानी उजागर की है।

इस अध्ययन में, वैज्ञानिकों की एक टीम ने आठ व्यक्तियों के मस्तिष्क ऊतकों का परीक्षण किया जिन्हें सिज़ोफ्रेनिया या उससे संबंधित विकार का निदान किया गया था, और उनकी तुलना आठ व्यक्तियों से की जिनमें कोई मनोरोग निदान नहीं था। उन्होंने इंसुलर कॉर्टेक्स पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक ऐसा क्षेत्र है जिसका पहले इतनी विस्तार से अध्ययन नहीं किया गया था। एक स्पष्ट तस्वीर पाने के लिए, उन्होंने एक परिष्कृत तकनीक का उपयोग किया जो कोशिकाओं की सटीक स्थिति को बरकरार रखते हुए उनकी आनुवंशिक गतिविधि का मानचित्रण करती है। ऊतक को एक एकल मिश्रण में पीसने के बजाय, उन्होंने सूक्ष्मदर्शी के नीचे सावधानीपूर्वक विशिष्ट छोटे स्थानों का चयन किया। उन्होंने प्रत्येक व्यक्ति के लिए अवरोध की रक्त वाहिकाओं से समृद्ध तीन छोटे क्षेत्रों और उनके ठीक बगल के मस्तिष्क के तीन क्षेत्रों की पहचान की। इस दृष्टिकोण ने उन्हें यह देखने की अनुमति दी कि द्वारपाल कोशिकाओं बनाम मस्तिष्क कोशिकाओं में वास्तव में क्या हो रहा है, जो विवरण का एक ऐसा स्तर है जो पहले प्राप्त करना असंभव था।

परिणामों ने गतिविधि के एक विशिष्ट पैटर्न का खुलासा किया जो दोनों समूहों के बीच स्पष्ट रूप से भिन्न था। सिज़ोफ्रेनिया वाले व्यक्तियों के मस्तिष्क में, अवरोध ने स्वयं चीनी (शुगर) को संसाधित करने के लिए बहुत अधिक मेहनत करने के संकेत दिए। शोधकर्ताओं ने पाया कि ग्लूकोज को तोड़ने के लिए जिम्मेदार जीन सक्रिय थे, जिससे पता चलता है कि अवरोध कोशिकाएं सामान्य से अधिक दर पर ईंधन जला रही थीं। साथ ही, वे जीन जो ग्लूकोज और एक संबंधित ऊर्जा अणु लैक्टेट को कोशिकाओं में प्रवेश कराने वाले दरवाजों के रूप में कार्य करते हैं, वे कम सक्रिय थे। यह संयोजन असामान्य है; यह बताता है कि जबकि अवरोध अपनी आंतरिक ऊर्जा उत्पादन को बढ़ा रहा है, वह साथ ही नए ईंधन के सेवन को कम कर रहा है, शायद इसलिए क्योंकि वह पहले से ही ऊर्जा से भरा हुआ है या एक विशिष्ट मेटाबॉलिक अवस्था को प्रबंधित करने की कोशिश कर रहा है।

जबकि अवरोध चीनी प्रसंस्करण को तेज कर रहा था, उसके ठीक बगल का मस्तिष्क ऊतक एक अलग प्रकार की गतिविधि दिखा रहा था। मस्तिष्क कोशिकाओं के आंतरिक पावर प्लांट, यानी माइटोकॉन्ड्रिया, के लिए जिम्मेदार जीन भी सक्रिय थे। यह इंगित करता है कि मस्तिष्क कोशिकाएं ऊर्जा को कुशलतापूर्वक जलाने की अपनी क्षमता बढ़ा रही थीं। शोधकर्ताओं ने देखा कि ये परिवर्तन इंसुलर कॉर्टेक्स के लिए विशिष्ट थे और उन पैटर्न से मेल नहीं खाते थे जो मस्तिष्क के अन्य भागों में पाए गए थे जिनका पहले अध्ययन किया गया था। वास्तव में, मस्तिष्क के एक अलग क्षेत्र के पिछले अध्ययनों ने सुझाव दिया था कि सिज़ोफ्रेनिया में ऊर्जा चयापचय (मेटाबॉलिज्म) आम तौर पर कम होता है, लेकिन यह नया कार्य बताता है कि समस्या पूरे मस्तिष्क की साधारण कमी नहीं है। वास्तव में, समस्या एक जटिल, क्षेत्र-विशिष्ट असंतुलन है जहाँ अवरोध और मस्तिष्क ऊतक एक ही स्थिति के प्रति अलग-अलग प्रतिक्रिया दे रहे हैं।

अध्ययन ने इन परिवर्तनों को संचालित करने वाले विशिष्ट जीनों का भी बारीकी से निरीक्षण किया। एक विशेष जीन, जो अवरोध कोशिकाओं में शुगर प्रोसेसिंग के लिए एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है, सिज़ोफ्रेनिया समूह में काफी अधिक सक्रिय था। यह खोज एक विशिष्ट तंत्र की ओर इशारा करती है जहाँ अवरोध ऊर्जा का उत्पादन उस तरह से कर रहा है जो स्वस्थ मस्तिष्क के लिए सामान्य नहीं है। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि ये परिवर्तन मृत्यु के बाद ऊतक एकत्र करने में लगने वाले समय या अन्य सामान्य कारकों के कारण नहीं थे जो अक्सर मस्तिष्क के अध्ययनों में भ्रम पैदा करते हैं। उन्होंने यह सुनिश्चित करने के लिए भी जांच की कि ये परिवर्तन केवल मृत्यु से पहले ऑक्सीजन की कमी के कारण शरीर की प्रतिक्रिया का परिणाम नहीं थे, और डेटा ने उस स्पष्टीकरण का समर्थन नहीं किया।

जो इस खोज को महत्वपूर्ण बनाता है वह यह है कि यह पुराने विचार को चुनौती देता है कि सिज़ोफ्रेनिया में पूरे मस्तिष्क में ऊर्जा की एक समान, सामान्य कमी होती है। इसके बजाय, यह इंसुलर कॉर्टेक्स में एक स्थानीयकृत मेटाबॉलिक तूफान (metabolic storm) की तस्वीर पेश करता है, जहाँ अवरोध और मस्तिष्क ऊतक ऊर्जा के एक तीव्र, शायद अराजक, आदान-प्रदान में लगे हुए हैं। अवरोध अपने स्वयं के मार्गों के माध्यम से अधिक ऊर्जा को धकेल रहा है जबकि नए ईंधन के प्रवाह को प्रतिबंधित कर रहा है, जबकि पास की मस्तिष्क कोशिकाएं अपने आंतरिक इंजनों को बढ़ाकर इसका मुकाबला करने की कोशिश कर रही हैं। यह सुझाव देता है कि समस्या की जड़ इन दो घटकों के बीच बातचीत करने के तरीके में हो सकती है, न कि केवल मस्तिष्क की बिजली आपूर्ति की विफलता में।

शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक उल्लेख किया कि हालांकि उन्होंने ये स्पष्ट आनुवंशिक हस्ताक्षर पाए हैं, लेकिन वे वास्तविक समय में ऊर्जा के प्रवाह को नहीं माप सके, केवल उन निर्देशों को माप सके जिनका उपयोग कोशिकाएं अपनी मशीनरी बनाने के लिए कर रही थीं। उन्होंने यह भी स्वीकार किया कि उनका अध्ययन लोगों की एक छोटी संख्या और एक एकल मस्तिष्क क्षेत्र तक सीमित था, इसलिए इन निष्कर्षों को बड़े समूहों और मस्तिष्क के अन्य भागों में परीक्षण करने की आवश्यकता है। हालांकि, मस्तिष्क ऊतक से अवरोध को अलग करने की क्षमता ने वह स्पष्टता प्रदान की जो पिछले कार्यों में गायब थी। यह दिखाकर कि रक्त-मस्तिष्क अवरोध केवल एक निष्क्रिय दीवार नहीं बल्कि बीमारी में एक सक्रिय, मेटाबॉलिक रूप से विशिष्ट खिलाड़ी है, यह अध्ययन सिज़ोफ्रेनिया के विकास को समझने के लिए एक नया द्वार खोलता है। यह सुझाव देता है कि भविष्य के उपचारों को केवल हर जगह ऊर्जा के स्तर को बढ़ाने के बजाय अवरोध और मस्तिष्क ऊतक के बीच संतुलन बहाल करने पर ध्यान केंद्रित करने की आवश्यकता हो सकती है।