Spatial Transcriptomics of Schizophrenia Insular Cortex Reveals Blood-Brain Barrier Hyperglycolysis and Increased Parenchymal Mitochondrial Respiration

人类大脑是一个由细胞组成的庞大且繁忙的城市，但它并非孤立运行。它受到一个被称为血脑屏障的专门边境管制系统的保护和供应。可以将这个屏障想象成一个由微小血管和支持细胞构成的具有高度选择性的守门人，它将循环血液与脆弱的大脑组织分隔开来。它的职责是决定哪些营养物质、信号和物质被允许进入大脑，以及哪些必须被拒之门外。为了让大脑发挥功能，这个守门人必须管理持续的能量流，主要是以葡萄糖的形式，细胞通过燃烧葡萄糖来为它们的活动提供动力。当这种能量管理系统失效时，大脑思考、感受和感知的能力可能会受到严重损害。

几十年来，科学家们一直怀疑一种被称为精神分裂症的疾病涉及大脑处理能量方式的崩溃。然而，以往的研究在很大程度上是将大脑作为一个整体进行观察，将来自保护屏障和大脑组织本身的信号混合在一起。这就像是通过观察整个大都市的一张模糊的照片来试图理解其中的交通流量；边境管制和内部社区的具体模式都会在混合中丢失。此外，大多数研究都集中在大脑前部的一个特定区域，使得其他关键区域在很大程度上未被探索。现在，研究人员将注意力转向了大脑的一个不同部分——岛叶皮层，该区域与我们感知自身身体和情绪的方式有关。通过使用一种新的高分辨率方法，使他们能够将屏障和大脑组织分开观察，他们揭示了一个关于精神分裂症患者大脑如何管理能量的令人惊讶的故事。

在这项研究中，一个科学家团队检查了来自八名被诊断患有精神分裂症或相关疾病的人员以及八名没有精神类诊断的人员的大脑组织。他们将重点放在了岛叶皮层，这是一个此前尚未得到如此详细研究的区域。为了获得清晰的图像，他们使用了一种先进的技术，可以在保持细胞精确位置的同时绘制其基因活性图谱。他们并没有将组织研磨成单一的混合物，而是通过显微镜仔细选择了微小的特定点。他们为每个人识别了三个富含屏障血管的小区域，以及紧邻其侧的三个大脑组织区域。这种方法使他们能够准确看到守门人细胞与大脑细胞分别在发生什么，这是以前无法实现的细节水平。

结果显示出一种在两组之间存在显著差异的独特活动模式。在精神分裂症患者的大脑中，屏障本身表现出更努力处理糖分的迹象。研究人员发现，负责分解葡萄糖的基因被调高了，这表明屏障细胞燃烧燃料的速度比平时更快。与此同时，那些充当门扉以让葡萄糖及一种相关的能量分子——乳酸进入细胞的基因却被调低了。这种组合很不寻常；这表明虽然屏障正在加强其内部能量生产，但它同时在减少新燃料的摄入，这可能是因为它已经充斥着能量，或者正在试图管理某种特定的代谢状态。

就在屏障加速处理糖分时，紧邻其侧的大脑组织却表现出另一种类型的活动。负责大脑细胞内部“发电厂”——线粒体的基因也被调高了。这表明大脑细胞正在增加它们高效燃烧能量的能力。研究人员观察到，这些变化是针对岛叶皮层的，并且与之前研究过的其他大脑区域的模式不匹配。事实上，先前对另一个大脑区域的研究曾表明，精神分裂症中能量代谢普遍较低，但这项新工作表明，问题并不是一个简单的、全脑范围的短缺。相反，这个问题似乎是一个复杂的、具有区域特异性的失衡，即屏障和大脑组织对同一种状况做出了不同的反应。

研究还密切观察了驱动这些变化的特定基因。有一个特别的基因，它在屏障细胞处理糖分的过程中充当主开关，在精神分裂症组中其活性显著更高。这一发现指向了一个特定的机制，即屏障可能会以一种对于健康大脑而言并不典型的方式过度产生能量。研究人员指出，这些变化并非由采集组织后的时间间隔或其他常见的干扰因素引起，这些因素通常会使大脑研究的结果变得模糊。他们还检查了确保这些变化不是仅仅由于死亡前身体缺氧而导致的，数据并不支持这种解释。

这项发现之所以重要，是因为它挑战了旧有的观点，即精神分裂症涉及全脑统一且普遍的能量缺乏。相反，它描绘了一个发生在岛叶皮层的局部“代谢风暴”，在这里，屏幅和大脑组织正进行着一种高度活跃的、或许是混乱的能量交换。屏障似乎正在通过其自身的路径推送更多能量，同时限制新燃料的流入，而附近的脑细胞则试图通过提升自身的内部引擎来跟上步伐。这表明问题的根源可能在于这两个部分如何相互沟通，而不是简单的脑部能量供应失败。

研究人员谨慎地指出，虽然他们发现了这些清晰的遗传特征，但他们无法实时测量实际的能量流动，只能测量细胞用于构建其机械结构的指令。他们还承认，他们的研究受限于较少的人数和单一的大脑区域，因此这些发现需要在更大的群体和其他大脑区域进行测试。然而，分离屏障与大脑组织的能力提供了以往工作中缺失的清晰度。通过展示血脑屏障不仅是一道被动的墙，还是一个活跃的、在代谢上具有独特地位的角色，这项研究为理解精神分裂症的发展开启了一扇新的大门。它表明，未来的治疗可能需要专注于恢复屏障与大脑组织之间的平衡，而不是仅仅试图在所有地方同时提升能量水平。