Spatial Transcriptomics of Schizophrenia Insular Cortex Reveals Blood-Brain Barrier Hyperglycolysis and Increased Parenchymal Mitochondrial Respiration

인간의 뇌는 세포들로 이루어진 거대하고 북적이는 도시와 같지만, 결코 고립되어 작동하지 않습니다. 뇌는 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)이라고 알려진 특화된 국경 통제 시스템에 의해 보호되고 공급됩니다. 이 장벽을 순환하는 혈액과 섬세한 뇌 조직을 분리하는 미세한 혈관과 이를 지지하는 세포들로 구성된 매우 선택적인 문지기로 생각해보십시오. 이 장벽의 임무는 어떤 영양분, 신호, 물질이 뇌로 들어오는 것을 허용할지, 그리고 무엇을 차단해야 할지를 정확히 결정하는 것입니다. 뇌가 기능을 수행하기 위해서는 에너지, 주로 세포가 활동을 위해 태우는 연료 형태인 포도당의 지속적인 흐름을 관리해야 합니다. 이 에너지 관리 시스템이 실패하면, 인간의 사고, 감정, 지각 능력은 심각하게 손상될 수 있습니다.

수십 년 동안 과학자들은 조현병이라는 질환이 뇌가 에너지를 다루는 방식의 붕괴와 관련이 있다고 의심해 왔습니다. 그러나 이전의 연구들은 대개 뇌를 하나의 전체로서 바라보았으며, 보호 장벽과 뇌 조직 자체에서 나오는 신호들을 한데 뒤섞어 버렸습니다. 이는 마치 도시 전체의 교통 흐름을 이해하기 위해 메트로폴리스 전체를 찍은 단 한 장의 흐릿한 사진을 보는 것과 같습니다. 즉, 국경 통제와 내부 동네의 구체적인 패턴들이 혼합되어 사라져 버리는 것입니다. 더욱이, 대부분의 연구는 뇌 앞부분의 특정 영역에만 집중하여 다른 중요한 영역들은 거의 탐구되지 않은 채 남겨두었습니다. 이제 연구자들은 시선의 방향을 바꾸어, 우리가 자신의 신체와 감정을 지각하는 방식과 관련된 뇌의 다른 부분인 섬엽 피질(insular cortex)에 주목했습니다. 장벽과 뇌 조직을 분리해서 볼 수 있는 새로운 고해解상도 방법을 사용하여, 그들은 조현병 환자의 뇌에서 에너지가 어떻게 관리되는지에 대한 놀라운 이야기를 밝혀냈습니다.

이 연구에서 과학자 팀은 조현병 또는 관련 질환을 진단받은 8명의 개인으로부터 얻은 뇌 조직을, 정신 질환 진단이 없는 8명의 개인과 비교 조사했습니다. 그들은 이전에 이토록 상세하게 연구된 적이 없는 영역인 섬엽 피질에 집중했습니다. 명확한 그림을 얻기 위해, 그들은 세포의 정확한 위치를 유지하면서 유전적 활성을 지도화할 수 있는 정교한 기술을 사용했습니다. 조직을 하나의 혼합물으로 갈아버리는 대신, 그들은 현미경 아래에서 작고 특정한 지점들을 신중하게 선택했습니다. 그들은 각 개인별로 장벽의 혈관이 풍부한 세 개의 작은 영역과 그 바로 옆에 위치한 세 개의 뇌 조직 영역을 식별했습니다. 이러한 접근 방식 덕분에 그들은 이전에는 불가능했던 수준의 세밀함으로, 장벽 세포와 뇌 세포 사이에서 정확히 어떤 일이 일어나고 있는지 관찰할 수 있었습니다.

결과는 두 집단 사이에서 확연히 구분되는 활동 패턴을 드러냈습니다. 조현병 환자의 뇌에서는 장벽 자체가 당을 처리하기 위해 훨씬 더 열심히 일하고 있다는 징후를 보였습니다. 연구진은 포도당을 분해하는 데 책임이 있는 유전자들이 상향 조절된 것을 발견했는데, 이는 장벽 세포가 평소보다 더 높은 비율로 연료를 태우고 있음을 시사합니다. 동시에, 포도당과 그와 관련된 에너지 분자인 젖산(lactate)을 세포 안으로 들여보내는 '문' 역할을 하는 유전자들은 하향 조절되었습니다. 이 조합은 이례적입니다. 이는 장벽이 내부 에너지 생산을 가속화하는 동시에 새로운 연료의 흡수를 줄이고 있음을 시사하며, 아마도 이미 에너지로 가득 찼거나 특정 대사 상태를 관리하려고 하기 때문일 수 있습니다.

장벽이 당 처리를 위해 엔진을 가동하는 동안, 바로 옆의 뇌 조직은 다른 종류의 활동을 보여주었습니다. 뇌 세포의 내부 발전소인 미토콘드리아를 담당하는 유전자들 또한 상향 조절되었습니다. 이는 뇌 세포들이 에너지를 효율적으로 태울 수 있는 능력을 높이고 있음을 나타냅니다. 연구진은 이러한 변화가 섬엽 피질에 특이적이며, 이전에 연구되었던 다른 뇌 부위의 패턴과는 일치하지 않는다는 것을 관찰했습니다. 실제로, 다른 뇌 영역을 대상으로 한 이전 연구들은 조현병에서 전반적인 에너지 대사가 낮아진다고 제안했지만, 이번의 새로운 연구는 문제가 단순한 뇌 전체의 에너지 부족이 아님을 시사합니다. 대신, 문제는 장벽과 뇌 조직이 동일한 조건에 대해 서로 다르게 반응하는, 지역 특이적인 불균형의 문제로 보입니다.

연구는 또한 이러한 변화를 주도하는 특정 유전자를 면밀히 살펴보았습니다. 특히 장벽 세포의 당 처리를 위한 마스터 스위치 역할을 하는 한 유전자가 조현병 집단에서 현저히 더 활발하게 작동했습니다. 이 발견은 장벽이 일반적인 건강한 뇌와는 다른 방식으로 에너지를 과잉 생산할 수 있는 구체적인 메커니즘을 가리킵니다. 연구진은 이러한 변화가 사후 조직 채취에 걸린 시간이나 뇌 연구에서 흔히 혼란을 주는 다른 요인들에 의해 발생한 것이 아님을 언급했습니다. 또한 그들은 이러한 변화가 단순히 사망 전 신체의 산소 부족에 의한 결과인지 확인하기 위해 검토하였으나, 데이터는 그 설명을 뒷받목하지 않았습니다.

이 발견이 중요한 이유는 조현병이 뇌 전체에 걸친 균일하고 일반적인 에너지 결핍을 포함한다는 기존의 생각을 뒤집기 때문입니다. 대신, 이 연구는 섬엽 피질에서 발생하는 국소적인 '대사 폭풍'의 그림을 그려냅니다. 이곳에서 장벽과 뇌 조직은 고조되고, 어쩌면 혼란스러운 에너지 교환을 하고 있습니다. 장벽은 자신의 경로를 통해 더 많은 에너지를 밀어내는 동시에 새로운 연료의 흐름은 제한하는 듯 보이며, 인접한 뇌 세포들은 자체적인 내부 엔진을 강화함으로써 이에 대응하려 노력하고 있습니다. 이는 문제의 근원이 단순한 뇌의 전력 공급 실패라기보다는, 이 두 구획이 서로 어떻게 소통하느냐에 달려 있을 수 있음을 시사합니다.

연구진은 명확한 유전적 징후를 발견하기는 했지만, 에너지의 실제 흐름을 실시간으로 측정할 수는 없었으며, 오직 세포가 기계를 구축하는 데 사용하는 '지침'만을 측정할 수 있었다는 점을 주의 깊게 명시했습니다. 또한 이번 연구가 소수의 인원과 단일 뇌 영역에 국한되었다는 점을 인정하며, 따라서 이러한 결과는 더 큰 집단과 다른 뇌 부위에서도 검증되어야 한다고 밝혔습니다. 하지만 장벽과 뇌 조직을 분리해낼 수 있었던 능력은 이전 작업에서 결여되었던 명확성을 제공했습니다. 혈액-뇌 장벽이 단순히 수동적인 벽이 아니라, 질병에 있어 능동적이고 대사적으로 구별되는 역할을 한다는 것을 보여줌으로써, 이 연구는 조현병의 발달을 이해하는 새로운 문을 열었습니다. 이는 향가 치료가 단순히 모든 곳의 에너지 수치를 높이는 것이 아니라, 장벽과 뇌 조직 사이의 균형을 회복하는 데 초점을 맞춰야 할 수도 있음을 시사합니다.