Spatial Transcriptomics of Schizophrenia Insular Cortex Reveals Blood-Brain Barrier Hyperglycolysis and Increased Parenchymal Mitochondrial Respiration

Het menselijk brein is een uitgestrekte, bruisende stad van cellen, maar het werkt niet in isolatie. Het wordt beschermd en van voedingsstoffen voorzien door een gespecialiseerd grensbewakingssysteem dat bekend staat als de bloed-hersenbarrière. Beschouw deze barrière als een zeer selectieve poortwachter, bestaande uit minuscule bloedvaten en ondersteunende cellen, die het circulerende bloed scheidt van het delicate hersenweefsel. Zijn taak is om te beslissen welke voedingsstoffen, signalen en stoffen precies het brein mogen binnengaan en wat buiten moet worden gehouden. Voor het functioneren van het brein moet deze poortwachter een constante stroom van energie beheren, voornamelijk in de vorm van glucose, die cellen verbranden om hun activiteiten aan te drijven. Wanneer dit energiemanagementsysteem faalt, kan het vermogen van het brein om te denken, te voelen en waar te nemen ernstig worden aangetast.

Decennialang hebben wetenschappers vermoed dat een stoornis genaamd schizofrenie gepaard gaat met een defect in de manier waarop het brein met energie omgaat. Echter, eerder onderzoek heeft grotendeels naar het brein als geheel gekeken, waarbij de signalen van de beschermende barrière en het hersenweefsel zelf met elkaar werden vermengd. Dit is als het proberen te begrijpen van de verkeersstroom in een stad door te kijken naar één enkele, wazige foto van de gehele metropool; de specifieke patronen van de grensbewaking en de binnenliggende wijken raken in de mix verloren. Bovendien hebben de meeste studies zich gericht op een specifiek gebied aan de voorkant van het brein, waardoor andere cruciale gebieden grotendeels onverkend bleven. Nu hebben onderzoekers hun aandacht gericht op een ander deel van het brein, de insulaire cortex, die betrokken is bij hoe we ons eigen lichaam en emoties waarnemen. Door gebruik te maken van een nieuwe, hoogresolutie methode waarmee ze de barrière en het hersenweefsel afzonderlijk kunnen bestuderen, hebben ze een verrassend verhaal ontdekt over hoe energie wordt beheerd in de hersenen van mensen met schizofrenie.

In dit onderzoek onderzocht een team van wetenschappers hersenweefsel van acht individuen die de diagnose schizofrenie of een verwante stoornis hadden gekregen, en vergeleken zij dit met acht individuen zonder enige psychiatrische diagnose. Ze concentreerden zich op de insulaire cortex, een regio die nog niet in deze mate gedetailleerd was bestudeerd. Om een helder beeld te krijgen, gebruikten ze een geavanceerde technologie waarmee ze de genetische activiteit van cellen in kaart kunnen brengen terwijl hun exacte locatie behouden blijft. In plaats van het weefsel tot één enkel mengsel te malen, selecteerden ze zorgvuldig kleine, specifieke plekjes onder een microscoop. Ze identificeerden drie kleine gebieden die rijk zijn aan de bloedvaten van de barrière en drie gebieden van het hersenweefsel direct naast deze vaten voor elke persoon. Deze aanpak stelde hen in staat om precies te zien wat er gebeurde in de poortwachterscellen versus de hersencellen, een detailniveau dat voorheen onmogelijk te bereiken was.

De resultaten onthulden een duidelijk patroon van activiteit dat scherp verschilde tussen de twee groepen. In de hersenen van de individuen met schizofrenie vertoonde de barrière zelf tekenen van veel harder werken om suiker te verwerken. De onderzoekers vonden dat de genen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van glucose sterker aan het werk waren, wat suggereert dat de barrièrecellen brandstof met een hogere snelheid verbranden dan normaal. Tegelijkertijd stonden de genen die fungeren als deuren om glucose en een gerelateerd energiemolecuul genaamd lactaat de cellen in te laten, lager ingesteld. Deze combinatie is ongebruikelijk; het suggereert dat terwijl de barrière de interne energieproductie opschroeft, het tegelijkertijd de opname van nieuwe brandstof vermindert, misschien omdat het al overspoeld is met energie of probeert een specifieke metabole staat te beheren.

Terwijl de barrière de suververwerking opschroefde, vertoonde het hersenweefsel direct ernaast een andere soort activiteit. De genen die verantwoordelijk zijn voor de interne energiecentrales van de hersencellen, de mitochondriën, stonden ook hoger ingesteld. Dit geeft aan dat de hersencellen hun capaciteit om energie efficiënt te verbranden, vergroten. De onderzoekers observeerden dat deze veranderingen specifiek waren voor de insulaire cortex en niet overeenkwamen met de patronen die in andere delen van het brein waren gevonden. Sterker nog, eerder uitgevoerde studies van een ander hersengebied suggereerden dat het energiemetabolisme in schizofrenie over het algemeen lager was, maar dit nieuwe werk suggereert dat het probleem geen simpel, algemeen tekort in het hele brein is. In plaats daarvan lijkt het probleem een complexe, regio-specifieke onbalans te zijn waarbij de barrière en het hersenweefsel verschillend op dezelfde conditie reageren.

De studie keek ook nauwgezet naar de specifieke genen die deze veranderingen aansturen. Eén gen in het bijzonder, dat fungeert als een hoofdschakelaar voor de suververwerking in de barrièrecellen, was aanzienlijk actiever in de groep met schizofrenie. Deze bevinding wijst op een specifiek mechanisme waarbij de barrière energie kan overproduceren op een manier die niet typerend is voor gezonde hersenen. De onderzoekers merkten op dat deze veranderingen niet werden veroorzaakt door de tijd die verstreek tussen het verzamelen van het weefsel na het overlijden of door andere veelvoorkomende factoren die de resultaten in hersenstudies vaak vertroebelen. Ze controleerden ook of de veranderingen niet simpelweg het gevolg waren van de reactie van het lichaam op een gebrek aan zuurstof voor het overlijden, en de gegevens ondersteunden die verklaring niet.

Wat deze ontdekking zo belangrijk maakt, is dat het de oude opvatting uitdaagt dat schizofrenie gepaard gaat met een uniforme, algemene tekort aan energie in het gehele brein. In plaats daarvan schetst het een beeld van een gelokaliseerde metabole storm in de insulaire cortex, waarbij de barrière en het hersenweefsel betrokken zijn bij een verhoogde, wellicht chaotische, uitwisseling van energie. De barrière lijkt meer energie door zijn eigen paden te duwen terwijl het de instroom van nieuwe brandstof beperkt, terwijl de nabijgelegen hersencellen proberen bij te blijven door hun eigen interne motoren op te voeren. Dit suggereert dat de kern van het probleem zou kunnen liggen in de manier waarop deze twee compartimenten met elkaar communiceren, in plaats van in een simpel falen van de energievoorziening van het brein.

De onderzoekers merkten er zorgvuldig bij op dat, hoewel ze deze duidelijke genetische handtekeningen vonden, ze de werkelijke energiestroom niet in realtime konden meten, alleen de instructies die de cellen gebruiken om hun machines te bouwen. Ze erkenden ook dat hun studie beperkt was tot een klein aantal mensen en één hersengebied, dus deze bevindingen moeten in grotere groepen en in andere delen van het brein worden getest. Echter, het vermogen om de barrière van het hersenweefsel te scheiden, bood een helderheid die in eerder werk ontbrak. Door aan te tonen dat de bloed-hersenbarrière niet slechts een passieve muur is, maar een actieve, metabolisch onderscheidende factor in de ziekte, opent de studie een nieuwe deur naar het begrijpen van hoe schizofrenie zich ontwikkelt. Het suggereert dat toekomstige behandelingen zich mogelijk moeten richten op het herstellen van de balans tussen de barrière en het hersenweefsel, in plaats van alleen te proberen de energieniveaus overal tegelijkertijd te verhogen.