TNFRSF17 (B Cell Maturation Antigen, BCMA) alterations and downstream compensatory pathway activation following BCMA-directed CAR T-cell and bispecific T-cell engagers in multiple myeloma

मल्टीपल मायलोमा प्लाज्मा कोशिकाओं का एक कैंसर है, जो संक्रमण से लड़ने के लिए एंटीबॉडी बनाने वाली श्वेत रक्त कोशिकाएं होती हैं। वर्षों से, डॉक्टर उन रोगियों के इलाज के लिए संघर्ष कर रहे हैं जिनका रोग प्रारंभिक चिकित्सा के बाद वापस आ जाता है। हाल के वर्षों में, उपचारों का एक नया वर्ग उभरा है जो एक गाइडेड मिसाइल सिस्टम की तरह कार्य करता है। इन उपचारों में, जिनमें इंजीनियर टी-सेल्स और बाईस्पेसिफिक एंटीबॉडी शामिल हैं, को कैंसर कोशिकाओं की सतह पर एक विशिष्ट प्रोटीन खोजने के लिए डिज़ाइन किया गया है जिसे BCMA कहा जाता है। एक बार जब वे इस प्रोटीन पर लॉक हो जाते हैं, तो वे कैंसर को नष्ट करने के लिए रोगी की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करते हैं। हालांकि ये उपचार अक्सर शुरुआत में उल्लेखनीय रूप से प्रभावी होते हैं, लेकिन कैंसर अक्सर वापस आने का रास्ता खोज लेता है। कैंसर कैसे बच निकलता है, इसे समझना रोगी को लंबे समय तक छूट (रेमिशन) में रखने की कुंजी है।

वैज्ञानिक लंबे समय से संदेह कर रहे थे कि जब ये उपचार विफल हो जाते हैं, तो कैंसर कोशिकाएं शायद केवल लक्षित प्रोटीन को पहनना बंद कर देती हैं, जिससे वे प्रभावी रूप से अदृश्य हो जाती हैं। यह विचार, जिसे 'एंटीजन एस्केप' (antigen escape) कहा जाता है, यह सुझाव देता था कि कैंसर कोशिकाएं खुद को छिपाने के लिए अपनी सतह को बदल रही थीं। हालांकि, मेयो क्लिनिक और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन इस धारणा को चुनौती देता है। पंद्रह रोगियों में उपचार से पहले और उपचार के बाद कैंसर कोशिकाओं की आनुवंशिक संरचना का परीक्षण करके, टीम ने पाया कि कैंसर शायद ही कभी अपनी सतह बदलकर छिपता है। इसके बजाय, कैंसर कोशिकाएं अक्सर खुद को अधिक मजबूत और मारने में कठिन बनाने के लिए अपने आंतरिक वायरिंग (internal wiring) को बदल रही होती हैं, भले ही वे अभी भी लक्षित प्रोटीन को पहने हुए हों।

शोधकर्ताओं ने दो शक्तिशाली प्रकार के BCMA-लक्षित उपचारों पर ध्यान केंद्रित किया: काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी-सेल थेरेपी, जिसे अक्सर CAR T-सेल थेरेपी कहा जाता है, और टी-सेल इंगेजर्स, जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को कैंसर कोशिकाओं से जोड़ते हैं। उन्होंने पंद्रह रोगियों के बोन मैरो के नमूने एकत्र किए जिन्होंने इन उपचारों को प्राप्त किया था और जिनका रोग बढ़ गया था। प्रत्येक रोगी के लिए, उन्होंने उपचार से पहले के कैंसर कोशिकाओं के जेनेटिक कोड की तुलना उपचार के बाद लौटे हुए कैंसर कोशिकाओं के कोड से की। उन्होंने विशेष रूप से उस जीन की जांच की जो BCMA प्रोटीन बनाता है, साथ ही उन आंतरिक मार्गों (pathways) में बदलावों की भी जांच की जो कोशिका को जीवित रहने और बढ़ने का निर्देश देते हैं।

निष्कर्ष आश्चर्यजनक थे। शोधकर्ताओं ने पाया कि कैंसर कोशिकाएं शायद ही कभी BCMA प्रोटीन को खोती या बदलती थीं। पंद्रह रोगियों के पूरे समूह में, केवल एक व्यक्ति में लक्षित प्रोटीन के लिए जिम्मेदार जीन में उत्परिवर्तन (mutations) देखा गया, और यह केवल टी-सेल इंगेजर के उपचार के बाद हुआ। CAR T-सेल थेरेपी प्राप्त करने वाले किसी भी रोगी में लक्षित जीन में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया। इसके अलावा, कैंसर कोशिकाओं ने जीन की दोनों कॉपियों को नहीं खोया, जो प्रोटीन बनाना पूरी तरह से रोकने के लिए आवश्यक होता। यह सुझाव देता है कि अधिकांश रोगियों के लिए, कैंसर कोशिकाएं अभी भी लक्ष्य को पहने हुए थीं, फिर भी प्रतिरक्षा प्रणाली के गाइडेड मिसाइल अब प्रभावी नहीं थे।

छिपने के बजाय, कैंसर कोशिकाएं अंदर से अपनी रक्षा प्रणाली को मजबूत कर रही थीं। अध्ययन से पता चला कि लगभग हर रोगी में उपचार शुरू होने से पहले ही कैंसर कोशिकाओं में आनुवंशिक परिवर्तन मौजूद थे। ये परिवर्तन उन तीन प्रमुख आंतरिक सिग्नलिंग मार्गों को प्रभावित करते थे जो कोशिका के अस्तित्व और विकास को नियंत्रित करते हैं। जब उपचार लागू किया गया, तो इन आंतरिक परिवर्तनों वाली कैंसर कोशिकाएं अन्य कोशिकाओं की तुलना में बेहतर तरीके से जीवित रहीं। जैसे-जैसे उपचार ने कमजोर कोशिकाओं को मारा, इन आंतरिक उत्परिवर्तनों वाली सख्त कोशिकाएं बढ़ीं और हावी हो गईं। कई मामलों में, उपचार ने स्वयं इन प्रतिरोधी क्लोन (resistant clones) के चयन में भूमिका निभाई, जिससे बीमारी के लौटने के बाद बोन मैरो में वे अधिक सामान्य हो गए।

जीवित रहने वाली कोशिकाओं में पाए गए विशिष्ट परिवर्तन उन जीनों से संबंधित थे जो कोशिका के अस्तित्व के लिए ब्रेक या एक्सीलेटर के रूप में कार्य करते हैं। कुछ उत्परिवर्तनों ने उन ब्रेकों को बंद कर दिया जो सामान्यतः कोशिका को बहुत तेजी से बढ़ने से रोकते हैं, जबकि अन्य ने उन एक्सीलरेटरों को चालू कर दिया जो मृत्यु का विरोध करने में मदद करते हैं। शोधकर्ताओं ने इन परिवर्तनों को NF-κB, PI3K-AKT-mTOR, और MAPK के रूप में ज्ञात मार्गों में पाया। ये मार्ग कोशिका के आंतरिक तंत्रिका तंत्र की तरह हैं, जो बताते हैं कि कोशिका को कब जीवित रहना है, कब बढ़ना है और कब मरना है। इन मार्गों को उत्परिवर्तित करके, कैंसर कोशिकाओं ने मृत्यु की अपनी दहलीज (threshold) को बढ़ा दिया, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए उन्हें खत्म करना बहुत कठिन हो गया, भले ही प्रतिरक्षा प्रणाली अभी भी सफलतापूर्वक कैंसर कोशिकाओं को ढूंढ रही थी और पकड़ रही थी।

एक अन्य महत्वपूर्ण निष्कर्ष TP53 नामक जीन से संबंधित था, जिसे अक्सर जीनोम के संरक्षक के रूप में वर्णित किया जाता है क्योंकि यह कोशिकाओं को यह तय करने में मदद करता है कि यदि वे क्षतिग्रस्त हैं तो उन्हें मर जाना चाहिए। शोधकर्ताओं ने पाया कि कुछ रोगियों में उपचार के बाद इस जीन में नए उत्परिवर्तन विकसित हुए। इन उत्परिवर्तनों ने हमला होने पर कोशिका की आत्महत्या करने की क्षमता को प्रभावी रूप से अक्षम कर दिया। अन्य उत्तरजीविता उत्परिवर्तनों के साथ मिलकर, इसने एक ऐसा कैंसर सेल बनाया जो न केवल कठिन था बल्कि अधिक आक्रामक भी था। अध्ययन ने नोट किया कि ये आंतरिक परिवर्तन CAR T-सेल थेरेपी की तुलना में टी-सेल इंगेजर्स प्राप्त करने वाले रोगियों में अधिक सामान्य थे, हालांकि दोनों समूहों में प्रतिरोध के संकेत मिले।

अध्ययन ने यह भी देखा कि क्या कैंसर कोशिकाएं केवल अधिक संख्या में हो रही थीं या विशिष्ट समूहों का वर्चस्व बढ़ रहा था। शोधकर्ताओं ने पाया कि कई मामलों में, जीवित रहने वाली कोशिकाएं केवल यादृच्छिक उत्तरजीवी नहीं थीं, बल्कि वे क्लोन थे जिन्होंने विस्तार किया क्योंकि वे इन विशिष्ट उत्तरजीविता उत्परिवर्तनों को वहन करते थे। इस प्रक्रिया को 'क्लोनल एनरिचमेंट' (clonal enrichment) कहा जाता है, जिसका अर्थ है कि उपचार ने एक फिल्टर के रूप में कार्य किया, जिसने कमजोर कोशिकाओं को हटा दिया और पीछे एक ऐसी आबादी छोड़ दी जो आनुवंशिक रूप से हमले का सामना करने के लिए सुसज्जित थी। यह अध्ययन किए गए अस्सी प्रतिशत रोगियों में हुआ, जो दर्शाता है कि यह प्रतिरोध करने का एक सामान्य तरीका है।

शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक उल्लेख किया कि उनके अध्ययन की कुछ सीमाएं थीं। रोगियों का समूह अपेक्षाकृत छोटा था, और उनके द्वारा विश्लेषण किए गए नमूनों के प्रकार भिन्न थे। उन्होंने यह भी परीक्षण नहीं किया कि इन आनुवंशिक परिवर्तनों ने कोशिकाओं के भीतर प्रोटीन को कैसे प्रभावित किया, इसलिए इन उत्परिवर्तनों द्वारा कोशिका की रक्षा करने की सटीक प्रक्रिया अभी भी खोजी जा रही है। हालांकि, जेनेटिक साक्ष्य स्पष्ट और सुसंगत थे। कैंसर कोशिकाएं अपने लक्ष्य को हटाकर नहीं छिप रही थीं, बल्कि वे अधिक लचीली बनने के लिए विकसित हो रही थीं।

यह खोज भविष्य के उपचारों के लिए ध्यान केंद्रित करने के तरीके को बदल देती है। यदि कैंसर छिप नहीं रहा है, तो केवल उसे बेहतर तरीके से खोजने का प्रयास करना पर्याप्त नहीं हो सकता है। समाधान BCMA-लक्षित उपचारों के साथ उन उत्तरजीविता मार्गों को अवरुद्ध करने वाली दवाओं को मिलाने में हो सकता है जिन पर कैंसर कोशिकाएं निर्भर करती हैं। इन दवाओं को संयोजन उपचार (combination therapies) के रूप में उपयोग करके, डॉक्टर कैंसर को प्रतिरोध करने से पहले ही रोक सकते हैं। अध्ययन सुझाव देता है कि मल्टीपल मायलोमा के खिलाफ लड़ाई केवल दुश्मन को खोजने के बारे में नहीं है, बल्कि यह समझने के बारे में भी है कि दुश्मन अपने किले की दीवारों को कैसे मजबूत करता है।

यह कार्य इस बात की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि ये उन्नत उपचार कभी-कभी क्यों काम करना बंद कर देते हैं। यह बातचीत को इस विचार से दूर ले जाता है कि कैंसर केवल रडार से गायब हो जाता है, और एक अधिक जटिल वास्तविकता की ओर ले जाता है जहाँ कैंसर अनुकूलित और कठोर होता है। रोगियों और डॉक्टरों के लिए, इसका अर्थ है कि कैंसर कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक परिवर्तनों की निगरानी करना उतना ही महत्वपूर्ण हो सकता है जितना कि कैंसर के आकार की निगरानी करना। यह उन संयोजन उपचारों की आवश्यकता को भी रेखांकित करता है जो कैंसर के जीवित रहने की क्षमता पर प्रहार कर सकें, यह सुनिश्चित करते हुए कि जब प्रतिरक्षा प्रणाली लक्ष्य को ढूंढ लेती है, तो कोशिका केवल हमले को अनदेखा न कर सके। आगे का मार्ग न केवल बेहतर मिसाइलों के बारे में है, बल्कि उन रक्षात्मक प्रणालियों को ध्वस्त करने की स्मार्ट रणनीतियों के बारे में भी है जिन्हें कैंसर खुद को बचाने के लिए बनाता है।