TNFRSF17 (B Cell Maturation Antigen, BCMA) alterations and downstream compensatory pathway activation following BCMA-directed CAR T-cell and bispecific T-cell engagers in multiple myeloma

多发性骨髓瘤是一种针对浆细胞的癌症，浆细胞是负责制造抗体以对抗感染的白细胞。多年来，医生们一直难以治疗那些在初始治疗后病情复发的患者。近年来，出现了一类新型疗法，其作用机制类似于制导导弹系统。这些疗法包括工程化 T 细胞和双特异性抗体，旨在寻找癌细胞表面一种被称为 BCMA 的特定蛋白质。一旦它们锁定该蛋白质，就会招募患者自身的免疫系统来摧毁癌细胞。虽然这些疗法起初往往效果显著，但癌症经常会找到回归的方法。理解癌症是如何逃逸的关键，在于如何让患者更持久地处于缓解状态。

科学家们长期以来一直怀疑，当这些疗法失效时，癌细胞可能只是停止佩戴目标蛋白质，从而有效地使自己对“制导导弹”隐形。这种被称为“抗原逃逸”的概念，暗示癌细胞通过改变其表面来隐藏自己。然而，来自梅奥医学中心及其他机构研究人员的一项新研究挑战了这一假设。通过检查 15 名患者在治疗前后的癌细胞遗传组成，研究团队发现，癌症很少通过改变表面来隐藏。相反，癌细胞通常是在改变其内部线路，使其变得更加强韧、更难被杀死，即便它们仍然佩戴着目标蛋白质。

研究人员重点关注了两种强大的 BCMA 靶向疗法：嵌合抗原受体 T 细胞疗法（通常称为 CAR T 细胞疗法），以及 T 细胞接合器（一种将免疫细胞与癌细胞连接起来的抗体）。他们收集了 15 名接受过这些治疗且疾病进展的患者的骨髓样本。对于每位患者，他们将治疗前癌细胞的遗传密码与疾病复发后癌细胞的遗传密码进行了对比。他们专门寻找了制造 BCMA 蛋白质的基因的变化，以及控制细胞生存和生长的内部通路的变化。

研究结果令人惊讶。研究人员发现，癌细胞很少丢失或改变 BCка 蛋白质。在全部 15 名患者中，只有一人显示出负责目标蛋白质的基因发生了突变，且这种情况仅发生在接受 T 细胞接合器治疗之后。没有一名接受 CAR T 细胞疗法的患者表现出目标基因的任何变化。此外，癌细胞并未丢失两个基因拷贝，而这本是完全停止制造该蛋白质所必需的。这表明，对于大多数患者而言，癌细胞仍然佩戴着目标，但免疫系统的“制导导弹”却不再有效。

癌细胞并非在躲藏，而是在从内部强化其防御。研究显示，几乎每位患者在治疗开始前就已经拥有了癌细胞的遗传变化。这些变化影响了控制细胞生存和生长的三个主要内部信号通路。当治疗实施时，拥有这些内部变化的癌细胞比其他细胞更容易存活。随着治疗杀死了较弱的细胞，带有这些内部突变的强韧细胞便会大量增殖并占据主导地位。在许多情况下，治疗本身似乎筛选出了这些具有抗性的克隆，使它们在疾病复发后变得更加普遍。

这些在存活细胞中发现的具体变化涉及充当细胞生存“刹车”或“加速器”的基因。一些突变关闭了通常阻止细胞过度生长的“刹车”，而另一些则开启了有助于细胞抵抗死亡的“加速器”。研究人员在被称为 NF-κB、PI3K-AKT-mTOR 和 MAPK 的通路中发现了这些变化。这些通路就像细胞的内部神经系统，指挥着细胞何时生存、何时生长以及何时死亡。通过突变这些通路，癌细胞提高了其死亡阈值，使得即使免疫系统仍能成功识别并抓住癌细胞，也难以将其消灭。

另一个关键发现涉及一个被称为 TP53 的基因，它常被描述为“基因组守护者”，因为它能帮助细胞决定在受到损伤时是否死亡。研究人员发现，部分患者在治疗后获得了该基因的新突变。这些突变有效地使细胞在受到攻击时失去“自杀”的能力。当这些生存突变与其他突变结合时，便创造出了一种不仅更难被杀死、而且更具侵略性的癌细胞。研究指出，与接受 CAR T 细胞疗法的患者相比，接受 T 细胞接合器治疗的患者出现这些内部变化的比例更高，尽管两组患者都表现出了这种抗性机制的迹象。

研究还观察了癌细胞仅仅是数量增加，还是特定的细胞群正在接管。研究人员发现，在许多情况下，存活下来的癌细胞并非随机的幸存者，而是因为携带了这些特定生存突变而扩张的克隆。这一过程被称为“克隆富集”，意味着治疗过程充当了一个过滤器，移除了脆弱的细胞，留下了在遗传上具备抵御攻击能力的细胞群体。这一现象在 80% 的受试患者中发生，表明这是癌症学习抵抗疗法的一种常见方式。

研究人员谨慎地指出，他们的研究存在局限性。患者群体相对较小，且分析的样本类型各异。他们也未测试这些遗传变化如何影响细胞内的蛋白质，因此这些突变保护细胞的具体机制仍在探索中。然而，遗传证据是清晰且一致的：癌细胞并非通过移除其目标来隐身，而是通过进化变得更加强韧。

这一发现转移了未来治疗的重心。如果癌症不是在躲藏，那么仅仅试图更好地寻找它可能是不够的。解决方案可能在于同时攻击癌症的内部防御。通过将 BCMA 靶向疗法与阻断癌细胞所依赖的生存通路的药物相结合，医生或许能在癌症产生抗性之前就将其阻止。研究表明，对抗多发性骨髓瘤的战斗不仅在于寻找敌人，还在于理解敌人如何加固其城堡的城墙。

这项工作为为什么这些先进疗法有时会失效提供了更清晰的图景。它将讨论从“癌症只是从雷达上消失”的观念，转向了一个更复杂的现实——即癌症正在进行适应与硬化。对于患者和医生而言，这意味着监测癌细胞内部的遗传变化，可能与监测癌症的大小同样重要。这也强调了开发联合疗法的必要性，即在打击目标的同时，也要打击癌症的生存能力，确保当免疫系统找到目标时，细胞无法仅仅通过“耸耸肩”就化解攻击。未来的路径不仅需要更好的导弹，还需要更聪明的策略来拆解癌症用来保护自身的防御工事。