TNFRSF17 (B Cell Maturation Antigen, BCMA) alterations and downstream compensatory pathway activation following BCMA-directed CAR T-cell and bispecific T-cell engagers in multiple myeloma

Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen, de witte bloedcellen die verantwoordelijk zijn voor het maken van antilichamen om infecties te bestrijden. Jarenlang hebben artsen gestreden om patiënten te behandelen wiens ziekte terugkeert na de initiële therapie. In de afgelopen jaren is een nieuwe klasse behandelingen opgekomen die werkt als een geleid missilesysteem. Deze therapieën, waaronder gemanipuleerde T-cellen en bispecifieke antilichamen, zijn ontworpen om een specifiek eiwit op het oppervlak van kankercellen te vinden, genaamd BCMA. Zodra ze zich aan dit eiwit vastklampen, rekruteren ze het eigen immuunsysteem van de patiënt om de kanker te vernietigen. Hoewel deze behandelingen vaak aanvankelijk opmerkelijk goed werken, vindt de kanker vaak een manier om terug te komen. Het begrijpen van hoe de kanker ontsnapt, is de sleutel tot het langer in remissie houden van patiënten.

Wetenschappers vermoedden al lang dat wanneer deze behandelingen falen, de kankercellen simpelweg zouden stoppen met het dragen van het doel-eiwit, waardoor ze effectief onzichtbaar worden voor de geleide raketten. Dit idee, bekend als antigeen-ontsnapping (antigen escape), suggereerde dat de kankercellen hun oppervlak aan het muteren waren om zich te verbergen. Dit idee, bekend als antigen escape, suggereerde dat de kankercellen hun oppervlak aan het muteren waren om zich te verbergen. Echter, een nieuwe studie van onderzoekers van de Mayo Clinic en andere instellingen daagt deze aanname uit. Door het genetische profiel van kankercellen vóór en na de behandeling van vijftien patiënten te onderzoeken, ontdekte het team dat de kanker zelden zich verbergt door het oppervlak te veranderen. In plaats daarvan veranderen de kankercellen vaak hun interne bedrading om taaier en moeilijker te doden te worden, zelfs terwijl ze nog steeds het doel-eiwit dragen.

De onderzoekers richtten zich op twee krachtige soorten BCMA-gerichte therapieën: chimere antigeenreceptor T-celtherapie, vaak CAR T-celtherapie genoemd, en T-cel engagers, wat antilichamen zijn die immuuncellen aan kankercellen koppelen. Ze verzamelden beenmergmonsters van vijftien patiënten die deze behandelingen hadden ondergaan en bij wie de ziekte was vergevorderd. Voor elke patiënt vergeleken ze de genetische code van de kankercellen vóór de behandeling met de code van de kankercellen nadat de ziekte was teruggekeerd. Ze zochten specifiek naar veranderingen in het gen dat het BCMA-eiwit maakt, evenals veranderingen in de interne routes die de cel vertellen te overleven en te groeien.

De bevindingen waren verrassend. De onderzoekers ontdekten dat de kankercellen het BCMA-eiwit zelden verloren of wijzigden. In de gehele groep van vijftien patiënten vertoonde slechts één persoon mutaties in het gen dat verantwoordelijk is voor het doel-eiwit, en dit gebeurde alleen na behandeling met een T-cel engager. Geen enkele patiënt die CAR T-celtherapie kreeg, vertoonde enige veranderingen in dit doelgen. Bovendien verloren de kankercellen niet beide kopieën van het gen, wat nodig zou zijn om volledig te stoppen met het maken van het eiwit. Dit suggereert dat voor de meeste patiënten de kankercellen het doel nog steeds dragen, maar dat het immuunsysteem en de geleide raketten niet langer effectief zijn.

In plaats van zich te verbergen, versterkten de kankercellen hun defensie van binnenuit. De studie onthulde dat bijna elke patiënt al genetische veranderingen in hun kankercellen had voordat de behandeling begon. Deze veranderingen beïnvloedden drie belangrijke interne signaalroutes die celoverleving en groei controleren. Wanneer de behandeling werd toegepast, overleefden de kankercellen met deze interne veranderingen beter dan de anderen. Terwijl de behandeling de zwakkere cellen doodde, vermenigvuldigden de taaiere cellen met deze interne mutaties zich en namen ze de overhand. In veel gevallen leek de behandeling zelf voor deze resistente klonen te zorgen, waardoor ze na de terugkeer van de ziekte gebruikelijker werden in het beenmerg.

De specifieke veranderingen die werden gevonden in de overlevende cellen betroffen genen die fungeren als remmen of gashendels voor celoverleving. Sommige mutaties zetten de remmen uit die normaal gesproken voorkomen dat een cel te snel groeit, terwijl andere de gashendels aanzetten die de cel helpen te weerstaan tegen de dood. De onderzoekers vonden deze veranderingen in routes die bekend staan als NF-κB, PI3K-AKT-mTOR en MAPK. Deze routes zijn als het interne zenuwstelsel van de cel; ze vertellen de cel wanneer hij moet leven, wanneer hij moet groeien en wanneer hij moet sterven. Door deze routes te muteren, verhoogden de kankercellen hun drempel voor de dood, waardoor ze veel moeilijker te elimineren waren door het immuunsysteem, zelfs toen het immuunsysteem de kankercellen nog steeds succesvol vond en vastgreep.

Een andere cruciale bevinding betrof een gen genaamd TP53, dat vaak wordt beschreven als de bewaker van het genoom omdat het cellen helpt te beslissen om te sterven als ze beschadigd zijn. De onderzoekers ontdekten dat sommige patiënten nieuwe mutaties in dit gen verwierven na de behandeling. Deze mutaties schakelden effectief het vermogen van de cel uit om zelfmoord te plegen wanneer deze wordt aangevallen. Wanneer gecombineerd met de andere overlevingsmutaties, creëerde dit een kankercel die niet alleen moeilijker te doden was, maar ook agressiever. De studie merkte op dat deze interne veranderingen gebruikelijker waren bij patiënten die T-cel engagers kregen vergeleken met patiënten die CAR T-celtherapie kregen, hoewel beide groepen tekenen vertoonden van dit resistentiemechanisme.

De studie onderzocht ook of de kankercellen simpelweg talrijker werden of dat specifieke groepen cellen de overhand namen. De onderzoekers ontdekten dat in veel gevallen de overlevende kankercellen niet zomaar willekeurige overlevers waren, maar klonen die waren uitgebreid omdat ze deze specifieke overlevingsmutaties droegen. Dit proces, bekend als clonale verrijking, betekent dat de behandeling fungeerde als een filter die de kwetsbare cellen verwijderde en een populatie achterliet die genetisch uitgerust was om de aanval te weerstaan. Dit gebeurde bij tachtig procent van de bestudeerde patiënten, wat aangeeft dat dit een veelvoorkomende manier is waarop de kanker leert te weerstand bieden aan therapie.

De onderzoekers merkten er zorgvuldig bij op dat hun studie beperkingen had. De patiëntengroep was relatief klein en de soorten monsters die zij analyseerden varieerden. Ze testten ook niet hoe deze genetische veranderingen de eiwitten binnen de cellen beïnvloedden, dus het exacte mechanisme van hoe deze mutaties de cel beschermen, wordt nog steeds onderzocht. De genetische bewijslast was echter duidelijk en consistent. De kankercellen verstopten zich niet door het doel te verwijderen; ze evolueerden om veerkrachtiger te worden.

Deze ontdekking verschuift de focus voor toekomstige behandelingen. Als de kanker zich niet verbergt, is het simpelweg beter zoeken naar de kanker misschien niet genoeg. De oplossing kan liggen in het gelijktijdig aanvallen van de interne defensie van de kanker en het doel-eiwit op het oppervlak. Door BCMA-gerichte therapieën te combineren met medicijnen die de overlevingsroutes blokkeren waar de kankercellen op vertrouwen, kunnen artsen de kanker wellicht voorkomen dat resistent wordt. De studie suggereert dat de strijd tegen multipel myeloom niet alleen gaat over het vinden van de vijand, maar over het begrijpen van hoe de vijand zijn kasteelmuren versterkt.

Het werk biedt een duidelijker beeld van waarom deze geavanceerde therapieën soms stoppen met werken. Het verlegt het gesprek van het idee dat de kanker simpelweg van de radar verdwijnt naar een complexere realiteit waarbij de kanker zich aanpast en verhardt. Voor patiënten en artsen betekent dit dat het monitoren van de genetische veranderingen binnen de kankercellen net zo belangrijk kan worden als het monitoren van de grootte van de kanker. Het benadrukt ook de noodzaak van combinatietherapieën die ook kunnen toeslaan op het vermogen van de kanker om te overleven, zodat wanneer het immuunsysteem het doel vindt, de cel de aanval niet simpelweg kan negeren. De weg vooruit houdt niet alleen betere raketten in, maar ook slimmere strategieën om de defensie af te breken die de kanker bouwt om zichzelf te beschermen.