TNFRSF17 (B Cell Maturation Antigen, BCMA) alterations and downstream compensatory pathway activation following BCMA-directed CAR T-cell and bispecific T-cell engagers in multiple myeloma

Il mieloma multiplo è un cancro delle plasmacellule, ovvero i globuli bianchi responsabili della produzione di anticorpi per combattere le infezioni. Per anni, i medici hanno faticato a trattare i pazienti la cui malattia ritorna dopo la terapia iniziale. Negli ultimi anni, è emersa una nuova classe di trattamenti che agisce come un sistema di missili guidati. Queste terapie, che includono cellule T ingegnerizzate e anticorpi bispecifici, sono progettate per trovare una specifica proteina sulla superficie delle cellule cancerose chiamata BCMA. Una volta agganciata questa proteina, reclutano il sistema immunitario del paziente per distruggere il cancro. Sebbene questi trattamenti spesso funzionino in modo straordinario all'inizio, il cancro trova frequentemente un modo per tornare. Comprendere come il cancro sfugga è la chiave per mantenere i pazienti in remissione più a lungo.

Gli scienziati sospettavano da tempo che, quando queste terapie falliscono, le cellule cancerose potrebbero semplicemente smettere di indossare la proteina bersaglio, diventando di fatto invisibili ai missili guidati. Questa idea, nota come fuga dall'antigene, suggeriva che le cellule cancerose stessero mutando la loro superficie per nascondersi. Tuttavia, un nuovo studio condotto da ricercatori della Mayo Clinic e altre istituzioni mette in discussione questa ipotesi. Esaminando la composizione genetica delle cellule cancerose prima e dopo il trattamento in quindici pazienti, il team ha scoperto che il cancro raramente si nasconde cambiando la propria superficie. Invece, le cellule cancerose stanno spesso cambiando il proprio cablaggio interno per diventare più resistenti e difficili da uccidere, pur continuando a indossare la proteina bersaglio.

I ricercatori si sono concentrati su due tipi potenti di terapie mirate al BCMA: la terapia con cellule T con recettore antigenico chimerico, spesso chiamata terapia CAR T, e i T-cell engagers, che sono anticorpi che collegano le cellule immunitarie alle cellule cancerose. Hanno raccolto campioni di midollo osseo da quindici pazienti che avevano ricevuto questi trattamenti e la cui malattia era progredita. Per ogni paziente, hanno confrontato il codice genetico delle cellule cancerose prima del trattamento con il codice delle cellule cancerose dopo il ritorno della malattia. Hanno cercato specificamente cambiamenti nel gene che produce la proteina BCMA, nonché cambiamenti nelle vie interne che dicono alla cellula di sopravvivere e crescere.

I risultati sono stati sorprendenti. I ricercatori hanno scoperto che le cellule cancerose raramente perdevano o alteravano la proteina BCMA. Nell'intero gruppo di quindici pazienti, solo una persona mostrava mutazioni nel gene responsabile della proteina bersaglio, e ciò è avvenuto solo dopo il trattamento con un T-cell engager. Nessun paziente che aveva ricevuto la terapia CAR T mostrava alcun cambiamento nel gene bersaglio. Inoltre, le cellule cancerose non perdevano entrambe le copie del gene, il che sarebbe necessario per smettere completamente di produrre la proteina. Ciò suggerisce che per la maggior parte dei pazienti, le cellule cancerose indossavano ancora il bersaglio, ma il sistema immunitario e i suoi missili guidati non erano più efficaci.

Invece di nascondersi, le cellule cancerose stavano rafforzando le loro difese dall'interno. Lo studio ha rivelato che quasi tutti i pazienti presentavano già cambiamenti genetici nelle loro cellule cancerose prima dell'inizio del trattamento. Questi cambiamenti influenzavano tre importanti vie di segnalazione interna che controllano la sopravvivenza e la crescita cellulare. Quando veniva applicato il trattamento, le cellule cancerose che presentavano questi cambiamenti interni sopravvivevano meglio delle altre. Mentre il trattamento uccideva le cellule più deboli, le cellule più resistenti con queste mutazioni interne si moltiplicavano e prendevano il sopravvento. In molti casi, il trattamento stesso sembrava selezionare questi cloni resistenti, rendendoli più comuni nel midollo osseo dopo il ritorno della malattia.

I cambiamenti specifici riscontrati nelle cellule sopravvissute riguardavano geni che agiscono come freni o acceleratori per la sopravvivenza cellulare. Alcune mutazioni spegnevano i freni che normalmente impediscono a una cellula di crescere troppo velocemente, mentre altre accendevano gli acceleratori che aiutano la cellula a resistere alla morte. I ricercatori hanno trovato questi cambiamenti nelle vie note come NF-κB, PI3K-AKT-mTOR e MAPK. Queste vie sono come il sistema nervoso interno della cellula, che dice quando vivere, quando crescere e quando morire. Mutando queste vie, le cellule cancerose alzavano la loro soglia di morte, rendendo molto più difficile l'eliminazione da parte del sistema immunitario, anche se il sistema immunitario riusciva ancora a trovare e afferrare le cellule cancerose.

Un altro reperto critico riguardava un gene chiamato TP53, spesso descritto come il guardiano del genoma perché aiuta le cellule a decidere di morire se sono danneggiate. I ricercatori hanno scoperto che alcuni pazienti acquisivano nuove mutazioni in questo gene dopo il trattamento. Queste mutazioni disabilitavano efficacemente la capacità della cellula di suicidarsi quando attaccata. Combinata con le altre mutazioni di sopravvivenza, questa creava una cellula cancerosa che non era solo più difficile da uccidere, ma anche più aggressiva. Lo studio ha rilevato che questi cambiamenti interni erano più comuni nei pazienti che avevano ricevuto T-cell engagers rispetto a quelli che avevano ricevuto la terapia CAR T, sebbene entrambi i gruppi mostrassero segni di questo meccanismo di resistenza.

Lo studio ha anche esaminato se le cellule cancerose stessero semplicemente diventando più numerose o se gruppi specifici di cellule stessero prendendo il sopravvento. I ricercatori hanno scoperto che, in molti casi, le cellule cancerose sopravvissute non erano solo sopravvissuti casuali, ma erano cloni che si erano espansi perché portavano queste specifiche mutazioni di sopravvivenza. Questo processo, noto come arricchimento clonale, significa che il trattamento ha agito come un filtro, rimuovendo le cellule vulnerabili e lasciando dietro di sé una popolazione geneticamente equipaggiata per resistere all'attacco. Ciò è accaduto nell'ottanta percento dei pazienti studiati, indicando che questo è un modo comune in cui il cancro impara a resistere alla terapia.

I ricercatori sono stati attenti a sottolineare che il loro studio presentava dei limiti. Il gruppo di pazienti era relativamente piccolo e i tipi di campioni analizzati variavano. Inoltre, non hanno testato come questi cambiamenti genetici influenzassero le proteine all'interno delle cellule, quindi l'esatto meccanismo attraverso cui queste mutazioni proteggono la cellula è ancora oggetto di esplorazione. Tuttavia, l'evidenza genetica era chiara e coerente. Le cellule cancerose non si stavano nascondendo rimuovendo il loro bersaglio; stavano evolvendo per diventare più resilienti.

Questa scoperta sposta l'attenzione sui trattamenti futuri. Se il cancro non si sta nascondendo, allora cercare semplicemente di trovarlo meglio potrebbe non essere sufficiente. La soluzione potrebbe risiedere nell'attaccare le difese interne del cancro contemporaneamente al targeting della proteina di superficie. Combinando le terapie mirate al BCMA con farmaci che bloccano le vie di sopravvivenza su cui le cellule cancerose fanno affidamento, i medici potrebbero essere in grado di prevenire che il cancro diventi resistente fin dall'inizio. Lo studio suggerisce che la battaglia contro il mieloma multiplo non riguarda solo il trovare il nemico, ma anche il comprendere come il nemico fortifichi le mura del suo castello.

Il lavoro fornisce un quadro più chiaro del perché queste terapie avanzate a volte smettono di funzionare. Sposta la conversazione dall'idea che il cancro semplicemente scompaia dal radar verso una realtà più complessa in cui il cancro si adatta e si indurisce. Per i pazienti e i medici, questo significa che monitorare i cambiamenti genetici all'interno delle cellule cancerose potrebbe diventare importante quanto monitorare la dimensione del cancro. Evidenzia inoltre la necessità di terapie combinate che possano colpire la capacità di sopravvivenza del cancro, assicurando che, quando il sistema immunitario trova il bersaglio, la cellula non possa semplicemente ignorare l'attacco. La strada da seguire non prevede solo migliori missili, ma strategie più intelligenti per smantellare le difese che il cancro costruisce per proteggersi.