Targeting KPNA2 Enhances Bortezomib Anti-myeloma activity Through Suppressing Non- Canonical NF-κB-Mediated Autophagy in Multiple Myeloma

मल्टीपल मायलोमा प्लाज्मा कोशिकाओं का एक कैंसर है, जो हमारे अस्थि मज्जा (बोन मैरो) में मौजूद विशेष श्वेत रक्त कोशिकाएं हैं जो संक्रमण से लड़ने के लिए एंटीबॉडी बनाती हैं। एक स्वस्थ शरीर में, इन कोशिकाओं को कड़ाई से नियंत्रित किया जाता है, लेकिन इस बीमारी में, वे अनियंत्रित रूप से बढ़ती हैं, स्वस्थ रक्त कोशिकाओं को बाहर कर देती हैं और हड्डियों को नुकसान पहुँचाती हैं। दशकों से, डॉक्टर इस स्थिति का इलाज बोर्टेज़ोमिव (bortezomib) नामक दवा से करते रहे हैं, जो कोशिका के आंतरिक अपशिष्ट निपटान तंत्र (वेस्ट डिस्पोजल सिस्टम) को जाम करके काम करती है। जब यह प्रणाली अवरुद्ध हो जाती है, तो कैंसर कोशिकाओं के भीतर जहरीले प्रोटीन जमा होने लगते हैं, जिससे वे स्वयं को नष्ट (self-destruct) कर लेती हैं। हालांकि इस उपचार ने कई जीवन बचाए हैं, लेकिन कैंसर अक्सर जीवित रहने का कोई न कोई रास्ता खोज लेता है। कोशिकाएं इस जहरीले संचय के बीच भी जीवित रहना सीख जाती हैं, कचरे को साफ करती हैं और बढ़ना जारी रखती हैं, जिससे बीमारी वापस आ जाती है। कैंसर कोशिकाएं इस तनाव में कैसे जीवित रहना प्रबंधित करती हैं, इसे ठीक से समझना ही उन्हें रोकने के बेहतर तरीके खोजने की कुंजी है।

चीन के नानचांग यूनिवर्सिटी के फर्स्ट एफिलिएटेड हॉस्पिटल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक विशिष्ट तंत्र का पता लगाया है जो इन कैंसर कोशिकाओं को दवा के प्रति प्रतिरोधी बनाता है। उन्होंने KPNA2 नामक एक प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो कोशिका के भीतर एक डिलीवरी ट्रक की तरह कार्य करता है, जो महत्वपूर्ण निर्देशों को बाहरी साइटोप्लाज्म से केंद्रक (न्यूक्लियस) तक पहुँचाता है, जहाँ कोशिका का मास्टर कंट्रोल सेंटर स्थित होता है। वैज्ञानिकों ने पाया कि मल्टीपल मायलोमा वाले रोगियों में, इस डिलीवरी ट्रक का स्तर स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में काफी अधिक होता है। इसके अलावा, जिस रोगी में इस प्रोटीन की मात्रा अधिक होती है, उसकी बीमारी उतनी ही अधिक आक्रामक होती है और जीवित रहने का समय कम होता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह प्रोटीन केवल एक बुरे परिणाम का संकेत मात्र नहीं है; बल्कि यह एक सक्रिय चालक है जो कैंसर कोशिकाओं को उस उपचार के दौरान भी जीवित रहने में मदद करता है जिसे उन्हें मारने के लिए बनाया गया था।

यह समझने के लिए कि यह कैसे काम करता है, टीम ने लैब में विकसित कैंसर कोशिकाओं में KPNA2 को हटाने या ब्लॉक करने पर क्या होता है, इसका अध्ययन किया। इस प्रोटीन के बिना, कोशिकाएं उतनी तेजी से नहीं बढ़ीं और बोर्टेज़ोमिव दवा के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील हो गईं। शोधकर्ताओं ने इस संवेदनशीलता का कारण 'ऑटोफैगी' (autophagy) नामक एक उत्तरजीविता प्रक्रिया में खोजा। आप ऑटोफैगी को कोशिका के आंतरिक पुनर्चक्रण (रीसाइक्लिंग) कार्यक्रम के रूप में समझ सकते हैं, जहाँ यह स्थान बनाने और ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए क्षतिग्रस्त हिस्सों को तोड़ता है। जब बोर्टेज़ोमिव दवा अपशिष्ट निपटान प्रणाली को अवरुद्ध करती है, तो कैंसर कोशिकाएं आमतौर पर गंदगी को साफ करने और जीवित रहने के लिए इस रीसाइक्लिंग कार्यक्रम को तेज कर देती हैं। अध्ययन से पता चला कि KPNA2 वह स्विच है जो इस रीसाइक्लिंग कार्यक्रम को चालू करता है। जब KPNA2 मौजूद होता है, तो कोशिका कुशलतापूर्वक अपनी सफाई टीम को सक्रिय करती है, जिससे वह दवा का सामना करने में सक्षम होती है। जब शोधकर्ताओं ने KPNA2 को बाधित किया, तो रीसाइक्लिंग कार्यक्रम विफल हो गया, जहरीला कचरा जमा हो गया और कैंसर कोशिकाएं मर गईं।

वैज्ञानिकों ने फिर KPNA2 द्वारा यह आदेश देने के सटीक मार्ग का मानचित्रण किया। उन्होंने पाया कि KPNA2 सभी कोशिकीय मार्गों को समान रूप से प्रभावित नहीं करता है। इसके बजाय, यह विशेष रूप से 'नॉन-कैनोनिकल NF-κB' नामक एक विशिष्ट सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है। यह मार्ग निर्देशों का एक समूह है जो कोशिका को तनाव के लिए तैयार होने के लिए कहता है। KPNA2 इन निर्देशों के प्रमुख घटकों, विशेष रूप से p52 और RelB नामक प्रोटीनों को केंद्रक के बाहरी हिस्से से नियंत्रण केंद्र के भीतर ले जाने वाले वाहक के रूप में कार्य करता है। केंद्र के भीतर पहुँचने के बाद, ये प्रोटीन उन जीन को सक्रिय करते हैं जो ऑटोफैगी सफाई के लिए जिम्मेदार होते हैं। अध्ययन ने पुष्टि की कि यदि शोधकर्ता इस विशिष्ट सिग्नलिंग मार्ग को रोक देते, तो कैंसर कोशिकाएं अपने रीसाइक्लिंग कार्यक्रम को सक्रिय करने में असमर्थ होतीं, भले ही KPNA2 मौजूद हो। इसने सिद्ध किया कि KPNA2, नॉन-कैनोनिकल NF-κB मार्ग और ऑटोफैगी सफाई प्रक्रिया एक ही घटना की श्रृंखला में जुड़े हुए हैं जो कैंसर की रक्षा करते हैं।

यह देखने के लिए कि क्या यह खोज एक नया उपचार बन सकती है, टीम ने चूहों पर, जिनमें मानव मल्टीपल मायलोमा ट्यूमर थे, एक संयोजन दृष्टिकोण का परीक्षण किया। उन्होंने चूहों को अकेले बोर्टेज़ोमिव, KPNA2 को रोकने वाले आइवरमेक्टिन (ivermectin) नामक दवा, या इन दोनों दवाओं के संयोजन के साथ उपचारित किया। आइवरमेक्टिन एक मौजूदा दवा है, लेकिन इस संदर्भ में, इसका उपयोग KPNA2 डिलीवरी ट्रक के काम करने को रोकने के लिए किया गया था। दोनों दवाओं के संयोजन से उपचारित चूहों ने सबसे अच्छे परिणाम दिखाए। उनके ट्यूमर अकेले बोर्टेज़ोमिव से उपचारित चूहों की तुलना में काफी अधिक सिकुड़े। शोधकर्ताओं ने देखा कि KPNA2 को ब्लॉक करने से कैंसर कोशिकाएं अपने अस्तित्व के लिए रीसाइक्लिंग कार्यक्रम को सक्रिय करने में विफल रहीं, जिससे वे मूल दवा के प्रति एक बार फिर संवेदनशील हो गईं। यह सुझाव देता है कि मानक उपचार में KPNA2 ब्लॉकर को जोड़ने से उस प्रतिरोध को दूर करने में मदद मिल सकती है जो अक्सर विकसित होता है।

शोध ने इन निष्कर्षों की पुष्टि करने के लिए मानव रोगियों के डेटा का भी अध्ययन किया। मल्टीपल मायलोमा वाले लोगों के बोन मैरो नमूनों का विश्लेषण करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि उच्च स्तर के KPNA2 वाले रोगियों में उन्नत रोग होने की संभावना अधिक थी और वे बोर्टेज़ोमिव उपचार के प्रति खराब प्रतिक्रिया देते थे। जिन रोगियों की बीमारी उपचार के बावजूद बढ़ गई, उनमें इस प्रोटीन का स्तर उन लोगों की तुलना में उल्लेखनीय रूप से अधिक था जिन्होंने पूर्ण प्रतिक्रिया (complete response) प्राप्त की थी। यह नैदानिक साक्ष्य इस विचार का समर्थन करता है कि KPNA2 एक महत्वपूर्ण कारक है कि रोग कैसे व्यवहार करता है और चिकित्सा के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देता है। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि KPNA2 कोशिका के परिवहन तंत्र को उसके तनाव प्रतिक्रिया (स्ट्रेस रिस्पॉन्स) से जोड़ने वाले एक महत्वपूर्ण सेतु के रूप में कार्य करता है, और इस संबंध को लक्षित करना उन रोगियों के परिणामों में सुधार के लिए एक आशाजनक नई रणनीति प्रदान करता है जो वर्तमान में दवा प्रतिरोध से जूझ रहे हैं।