Targeting KPNA2 Enhances Bortezomib Anti-myeloma activity Through Suppressing Non- Canonical NF-κB-Mediated Autophagy in Multiple Myeloma

Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen, de gespecialiseerde witte bloedcellen in ons beenmerg die antilichamen produceren om infecties te bestrijden. In een gezond lichaam worden deze cellen strikt gecontroleerd, maar bij deze ziekte vermenigvuldigen ze zich ongecontroleerd, waardoor gezonde bloedcellen worden verdrongen en botten beschadigd raken. Decennialang hebben artsen deze aandoening behandeld met een medicijn genaamd bortezomib, dat werkt door het interne afvalverwerkingssysteem van de cel te blokkeren. Wanneer dit systeem verstopt raakt, stapelen giftige eiwitten zich op in de kankercellen, waardoor ze zichzelf vernietigen. Hoewel deze behandeling veel levens heeft gered, vindt de kanker vaak een manier om zich aan te passen. De cellen leren te overleven in de giftige ophoping door het afval op te ruimen en door te blijven groeien, wat leidt tot de terugkeer van de ziekte. Het begrijpen van de exacte manier waarop deze cellen deze stress overleven, is de sleutel tot het vinden van betere manieren om hen te stoppen.

Een team onderzoekers aan het First Affiliated Hospital of Nanchang University in China heeft een specifiek mechanisme ontdekt waarmee deze kankercellen resistent worden tegen het medicijn. Ze richtten zich op een eiwit genaamd KPNA2, dat fungeert als een bezorgwagen binnen de cel, die belangrijke instructies van het buitenste cytoplasma naar de kern transporteert, waar het centrale controlecentrum van de cel zich bevindt. De wetenschappers ontdekten dat in patiënten met multipel myeloom de niveaus van deze bezorgwagen aanzienlijk hoger zijn dan bij gezonde individuen. Bovendien geldt: hoe meer van dit eiwit een patiënt heeft, hoe agressiever de ziekte meestal is en hoe korter de overlevingstijd. De onderzoekers ontdekten dat dit eiwit niet alleen een marker is voor een slechte uitkomst, maar een actieve drijfveer die de kankercellen helpt te overleven tijdens de behandeling die juist bedoeld is om hen te doden.

Om te begrijpen hoe dit werkt, onderzocht het team wat er gebeurt wanneer ze KPNA2 verwijderen of blokkeren in kankercellen die in het laboratorium worden gekweekt. Zonder dit eiwit groeiden de cellen minder snel en werden ze veel kwetsbaarder voor het medicijn bortezomib. De onderzoekers herleidden de reden voor deze kwetsbaarheid tot een overlevingsproces genaamd autofagie. Je kunt autofagie zien als het interne recyclingprogramma van de cel, waarbij beschadigde onderdelen worden afgebroken om ruimte te maken en energie op te wekken. Wanneer het medicijn bortezomib het afvalverwerkingssysteem verstopt, schakelen de kankercellen dit recyclingprogramma meestal extra in om de rommel op te ruimen en in leven te blijven. De studie toonde aan dat KPNA2 de schakelaar is die dit recyclingprogramma aanzet. Wanneer KPNA2 aanwezig is, activeert de cel efficiënt haar schoonmaakploeg, waardoor zij de behandeling kan weerstaan. Toen de onderzoekers KPNA2 blokkeerden, faalde het recyclingprogramma, stapelde het giftige afval zich op en stierven de kankercellen.

De wetenschappers brachten vervolgens de exacte route in kaart die KPNA2 volgt om deze opdracht te geven. Ze ontdekten dat KPNA2 niet alle cellulaire paden gelijkmatig beïnvloedt. In plaats daarvan activeert het specifiek een bepaalde signaalroute die bekend staat als de niet-canonieke NF-κB-route. Deze route is een reeks instructies die de cel vertelt zich voor te bereiden op stress. KPNA2 fungeert als de transporteur die de sleutelcomponenten van deze instructies, specifiek de eiwitten genaamd p52 en RelB, van de buitenkant van de kern naar het controlecentrum verplaatst. Eenmaal binnen zetten deze eiwitten de genen aan die verantwoordelijk zijn voor de autofagie-schoonmaak. De studie bevestigde dat als de onderzoekers deze specifieke signaalroute blokkeerden, de kankercellen hun recyclingprogramma niet meer konden activeren, zelfs niet als KPNA2 aanwezig was. Dit bewees dat KPNA2, de niet-canonieke NF-κB-route en het autofagie-schoonmaakproces verbonden zijn in een enkele keten van gebeurtenissen die de kanker beschermen.

Om te zien of deze ontdekking tot een nieuwe behandeling zou kunnen leiden, testte het team een gecombineerde aanpak bij muizen met menselijke tumoren van multipel myeloom. Ze behandelden de muizen met alleen bortezomib, met een medicijn genaamd ivermecine dat KPNA2 blokkeert, of met beide medicijnen samen. Ivermecine is een bestaand medicijn, maar in deze context werd het gebruikt om de KPNA2-bezorgwagen onwerkzaam te maken. De muizen die werden behandeld met de combinatie van beide medicijnen, vertoonden de beste resultaten. Hun tumoren krompen aanzienlijk meer dan die van de muizen die alleen met bortezomib werden behandeld. De onderzoekers observeerden dat het blokkeren van KPNA2 de kankercellen verhinderde om hun overlevings-recyclingprogramma te activeren, waardoor ze opnieuw gevoelig werden voor het oorspronkelijke medicijn. Dit suggereert dat het toevoegen van een KPNA2-blokker aan de standaardbehandeling kan helpen de resistentie te overwinnen die vaak ontstaat.

De studie keek ook naar gegevens van menselijke patiënten om deze bevindingen te bevestigen. Door beenmergmonsters van mensen met multipel myeloom te analyseren, vonden de onderzoekers dat zij met hoge niveaus van KPNA2 een grotere kans hadden op gevorderde ziekte en slecht reageerden op de behandeling met bortezomib. Bij patiënten bij wie de ziekte ondanks de behandeling vorderde, waren de niveaus van dit eiwit opvallend hoger dan bij patiënten die een volledige respons bereikten. Dit klinische bewijs ondersteunt het idee dat KPNA2 een cruciale factor is in hoe de ziekte verloopt en hoe goed men reageert op therapie. De onderzoekers concludeerden dat KPNA2 dient als een vitale brug die het transportsysteem van de cel verbindt met de stressrespons, en dat het gericht aanpakken van deze verbinding een veelbelovende nieuwe strategie biedt om de resultaten voor patiënten die momenteel worstelen met medicijnresistentie te verbeteren.