Targeting KPNA2 Enhances Bortezomib Anti-myeloma activity Through Suppressing Non- Canonical NF-κB-Mediated Autophagy in Multiple Myeloma

Le myélome multiple est un cancer des plasmocytes, les cellules blanches spécialisées de notre moelle osseuse qui produisent des anticorps pour lutter contre l'infection. Dans un corps sain, ces cellules sont étroitement contrôlées, mais dans cette maladie, elles se multiplient de manière incontrôlée, étouffant les cellules sanguines saines et endommageant les os. Pendant des décennies, les médecins ont traité cette affection avec un médicament appelé bortézomib, qui fonctionne en bloquant le système d'élimination des déchets internes de la cellule. Lorsque ce système s'obstrue, des protéines toxiques s'accumulent à l'intérieur des cellules cancéreuses, provoquant leur autodestruction. Bien que ce traitement ait sauvé de nombreuses vies, le cancer trouve souvent un moyen de s'adapter. Les cellules apprennent à survivre à l'accumulation de toxines, en nettoyant les débris et en continuant à croître, ce qui entraîne la réapparition de la maladie. Comprendre exactement comment ces cellules parviennent à survivre à ce stress est la clé pour trouver de meilleures façons de les arrêter.

Une équipe de chercheurs de l'Hôpital affilié n°1 de l'Université de Nanchang, en Chine, a découvert un mécanisme spécifique qui permet à ces cellules cancéreuses de résister au médicament. Ils se sont concentrés sur une protéine appelée KPNA2, qui agit comme un camion de livraison à l'intérieur de la cellule, acheminant des instructions importantes du cytoplasme externe vers le noyau, qui est le centre de contrôle principal de la cellule. Les scientifiques ont découvert que chez les patients atteints de myélome multiple, les niveaux de ce camion de livraison sont nettement plus élevés que chez les individus sains. De plus, plus un patient possède cette protéine, plus sa maladie a tendance à être agressive et plus son temps de survie est court. Les chercheurs ont découvert que cette protéine n'est pas seulement un marqueur de mauvais pronostic ; c'est un moteur actif qui aide les cellules cancéreuses à survivre au traitement même censé les tuer.

Pour comprendre comment cela fonctionne, l'équipe a examiné ce qui se passe lorsqu'ils retirent ou bloquent KPNA2 dans des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire. Sans cette protéine, les cellules cessent de croître aussi rapidement et deviennent beaucoup plus vulnérables au bortézomib. Les chercheurs ont retracé la cause de cette vulnérabilité à un processus de survie appelé autophagie. Vous pouvez considérer l'autophagie comme le programme de recyclage interne de la cellule, où elle décompose les parties endommagées pour faire de la place et générer de l'énergie. Lorsque le médicament bortézomib obstrue le système d'élimination des déchets, les cellules cancéreuses augmentent généralement ce programme de recyclage pour nettoyer le désordre et rester en vie. L'étude a montré que KPNA2 est l'interrupteur qui active ce programme de recyclage. Lorsque KPNA2 est présent, la cellule active efficacement son équipe de nettoyage, ce qui lui permet de résister au médicament. Lorsque les chercheurs ont bloqué KPNA2, le programme de recyclage a échoué, les déchets toxiques se sont accumulés et les cellules cancéreuses sont mortes.

Les scientifiques ont ensuite cartographié le chemin exact que prend KPNA2 pour donner cet ordre. Ils ont découvert que KPNA2 n'affecte pas toutes les voies cellulaires de la même manière. Au lieu de cela, il active spécifiquement une voie de signalisation particulière connue sous le nom de voie NF-κB non canonique. Cette voie est un ensemble d'instructions qui dit à la cellule de se préparer au stress. KPNA2 agit comme le transporteur qui déplace les composants clés de ces instructions, spécifiquement les protéines nommées p52 et RelB, de l'extérieur du noyau vers le centre de contrôle. Une fois à l'intérieur, ces protéines activent les gènes responsables du nettoyage par autophagie. L'étude a confirmé que si les chercheurs bloquaient cette voie de signalisation spécifique, les cellules cancéreuses ne pourraient plus activer leur programme de recyclage, même si KPNA2 était présent. Cela a prouvé que KPNA2, la voie NF-κB non canonique et le processus de nettoyage par autophagie sont liés dans une chaîne unique d'événements qui protège le cancer.

Pour voir si cette découverte pourrait mener à un nouveau traitement, l'équipe a testé une approche combinée sur des souris présentant des tumeurs de myélome multiple humain. Ils ont traité les souris avec le bortézomib seul, avec un médicament appelé ivermectine qui bloque KPNA2, ou avec les deux médicaments ensemble. L'ivermectine est un médicament existant, mais dans ce contexte, elle était utilisée pour empêcher le camion de livraison KPNA2 de fonctionner. Les souris traitées avec la combinaison des deux médicaments ont obtenu les meilleurs résultats. Leurs tumeurs ont diminué de manière beaucoup plus significative que celles traitées par le bortézomib seul. Les chercheurs ont observé que le blocage de KPNA2 empêchait les cellules cancéreuses d'activer leur programme de recyclage de survie, les rendant à nouveau sensibles au médicament original. Cela suggère que l'ajout d'un bloqueur de KPNA2 au traitement standard pourrait aider à surmonter la résistance qui se développe souvent.

L'étude a également examiné des données de patients humains pour confirmer ces résultats. En analysant des échantillons de moelle osseuse provenant de personnes atteintes de myélome multiple, les chercheurs ont constaté que celles présentant des niveaux élevés de KPNA2 étaient plus susceptibles d'avoir une maladie avancée et de mal répondre au traitement par bortézomib. Chez les patients dont la maladie progressait malgré le traitement, les niveaux de cette protéine étaient notablement plus élevés que chez ceux qui obtenaient une réponse complète. Ces preuves cliniques soutiennent l'idée que KPNA2 est un facteur critique dans la façon dont la maladie se comporte et dans la manière dont elle répond à la thérapie. Les chercheurs ont conclu que KPNA2 sert de pont vital reliant le système de transport de la cellule à sa réponse au stress, et que cibler cette connexion offre une nouvelle stratégie prometteuse pour améliorer les résultats pour les patients qui luttent actuellement contre la résistance aux médicaments.