Targeting KPNA2 Enhances Bortezomib Anti-myeloma activity Through Suppressing Non- Canonical NF-κB-Mediated Autophagy in Multiple Myeloma

Il mieloma multiplo è un tumore delle plasmacellule, ovvero le cellule del sangue specializzate che producono anticorpi per combattere le infezioni, presenti nel nostro midollo osseo. In un corpo sano, queste cellule sono strettamente controllate, ma in questa malattia si moltiplicano in modo incontrollato, prendendo il sopravvento sulle cellule ematiche sane e danneggiando le ossa. Per decenni, i medici hanno trattato questa condizione con un farmaco chiamato bortezomib, che funziona bloccando il sistema di smaltimento dei rifiuti interno della cellula. Quando questo sistema si ostruisce, all'interno delle cellule cancerose si accumulano proteine tossiche, causandone l'autodistruzione. Sebbene questo trattamento abbia salvato molte vite, il cancro spesso trova un modo per adattarsi. Le cellule imparano a sopravvivere all'accumulo di tossine, eliminando i detriti e continuando a crescere, il che porta al ritorno della malattia. Comprendere esattamente come queste cellule riescano a sopravvivere a questo stress è la chiave per trovare modi migliori per fermarle.

Un team di ricercatori del Primo Ospedale Affiliato dell'Università di Nanchang, in Cina, ha scoperto un meccanismo specifico che permette a queste cellule cancerose di resistere al farmaco. Si sono concentrati su una proteina chiamata KPNA2, che agisce come un camioncino per le consegne all'interno della cellula, trasportando istruzioni importanti dal citoplasma esterno al nucleo, che è il centro di controllo principale della cellula. Gli scienziati hanno scoperto che nei pazienti affetti da mieloma multiplo, i livelli di questo "camioncino per le consegne" sono significativamente più alti rispetto agli individui sani. Inoltre, più un paziente possiede questa proteina, più la sua malattia tende a essere aggressiva e più breve è il suo tempo di sopravvivenza. I ricercatori hanno scoperto che questa proteina non è solo un indicatore di una prognosi infausta, ma è un motore attivo che aiuta le cellule cancerose a sopravvivere proprio al trattamento destinato a ucciderle.

Per capire come ciò avvenga, il team ha osservato cosa succede quando rimuovono o bloccano KPNA2 in cellule cancerose coltivate in laboratorio. Senza questa proteina, le cellule smettono di crescere così velocemente e diventano molto più vulnerabili al farmaco bortezomib. I ricercatori hanno rintracciato la ragione di questa vulnerabilità in un processo di sopravvivenza chiamato autofagia. Potete pensare all'autofagia come al programma di riciclaggio interno della cellula, dove vengono scomposti i componenti danneggiati per fare spazio e generare energia. Quando il farmaco bortezomib ostruisce il sistema di smaltimento dei rifiuti, le cellule cancerose di solito intensificano questo programma di riciclaggio per pulire il disordine e restare in vita. Lo studio ha dimostrato che KPNA2 è l'interruttore che accende questo programma di riciclaggio. Quando KPNA2 è presente, la cellula attiva efficientemente la sua squadra di pulizia, permettendole di resistere al farmaco. Quando i ricercatori hanno bloccato KPNA2, il programma di riciclaggio è fallito, i rifiuti tossici si sono accumulati e le cellule cancerose sono morte.

Gli scienziati hanno poi mappato l'esatto percorso che KPNA2 compie per dare questo ordine. Hanno scoperto che KPNA2 non influenza tutti i percorsi cellulari allo stesso modo. Invece, attiva specificamente una particolare via di segnalazione nota come via NF-κB non canonica. Questa via è un insieme di istruzioni che dice alla cellula di prepararsi allo stress. KPNA2 agisce come il trasportatore che sposta i componenti chiave di queste istruzioni, specificamente le proteine chiamate p52 e RelB, dall'esterno del nucleo verso il centro di controllo. Una volta all'interno, queste proteine attivano i geni responsabili della pulizia tramite autofagia. Lo studio ha confermato che se i ricercatori avessero bloccato questa specifica via di segnalazione, le cellule cancerose non sarebbero più state in grado di attivare il loro programma di riciclaggio, anche in presenza di KPNA2. Ciò ha dimostrato che KPNA2, la via NF-κB non canonica e il processo di pulizia dell'autofagia sono collegati in una singola catena di eventi che protegge il cancro.

Per vedere se questa scoperta potesse portare a un nuovo trattamento, il team ha testato un approccio combinato in topi che presentavano tumori di mieloma multiplo umano. Hanno trattato i topi con solo bortezomib, con un farmaco chiamato ivermectina che blocca KPNA2, o con entrambi i farmaci insieme. L'ivermectina è un farmaco esistente, ma in questo contesto è stata utilizzata per impedire al "camioncino per le consegne" KPNA2 di funzionare. I topi trattati con la combinazione di entrambi i farmaci hanno mostrato i risultati migliori. I loro tumori si sono rimpiccioliti significativamente di più rispetto a quelli trattati con solo bortezomib. I ricercatori hanno osservato che il blocco di KPNA2 ha impedito alle cellule cancerose di attivare il loro programma di riciclaggio per la sopravvivenza, rendendole nuovamente sensibili al farmaco originale. Ciò suggerisce che l'aggiunta di un bloccante di KPNA2 al trattamento standard potrebbe aiutare a superare la resistenza che spesso si sviluppa.

Lo studio ha anche esaminato i dati relativi ai pazienti umani per confermare questi risultati. Analizzando i campioni di midollo osseo di persone affette da mieloma multiplo, i ricercatori hanno scoperto che coloro con alti livelli di KPNA2 avevano maggiori probabilità di avere una malattia avanzata e di rispondere negativamente al trattamento con bortezomib. Nei pazienti in cui la malattia progrediva nonostante il trattamento, i livelli di questa proteina erano notevolmente più alti rispetto a quelli in cui si otteneva una risposta completa. Questa evidenza clinica supporta l'idea che KPNA2 sia un fattore critico nel modo in cui la malattia si comporta e nel modo in cui risponde alla terapia. I ricercatori hanno concluso che KPNA2 funge da ponte vitale che collega il sistema di trasporto cellulare alla risposta allo stress, e che colpire questo collegamento offre una strategia promettente per migliorare gli esiti per i pazienti che attualmente lottano contro la resistenza ai farmaci.