DFT-based prediction of anti-cancer activity of some organo-Pt IV complexes
यह अध्ययन सक्रिय Pt(II) प्रजातियों में उनके ऊष्मागतिक रूपांतरण और फार्माकोकाइनेटिक गुणों का विश्लेषण करके, HCT116 और A2780 सेल लाइनों के विरुद्ध तेईस Pt(IV) और चार Pt(II) परिसरों की कैंसर-रोधी गतिविधि की भविष्यवाणी करने के लिए डेंसिटी फंक्शनल थ्योरी (DFT) का उपयोग करता है, जो यह प्रदर्शित करता है कि ये कम्प्यूटेशनल मॉडल संश्लेषण से पूर्व नवीन दवाओं की प्रभावकारिता का विश्वसनीय रूप से पूर्वानुमान लगा सकते हैं।
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कैंसर आधुनिक चिकित्सा के सबसे कठिन चुनौतियों में से एक बना हुआ है, एक ऐसी बीमारी जो फेफड़ों और स्तन कैंसर से लेकर कोलोरेक्टल और प्रोस्टेट कैंसर तक, विभिन्न रूपों में दुनिया भर के लाखों लोगों को प्रभावित करती है। दशकों से, डॉक्टर इन ट्यूमर से लड़ने के लिए धातु प्लैटिनम पर आधारित दवाओं के एक वर्ग पर भरोसा करते रहे हैं। ये दवाएं कोशिका के भीतर मौजूद आनुवंशिक सामग्री (जेनेटिक मटेरियल) से जुड़कर काम करती हैं, जिससे वे उस मशीनरी को जाम कर देती हैं जो कैंसर को खुद की नकल करने की अनुमति देती है, जो अंततः कोशिका की मृत्यु का कारण बनती है। हालांकि ये प्लैटिनम-आधारित उपचार शक्तिशाली होते हैं, लेकिन इनके साथ अक्सर महत्वपूर्ण नुकसान भी जुड़े होते हैं। वे स्वस्थ ऊतकों के लिए विषाक्त हो सकते हैं, और समय के साथ, कैंसर कोशिकाएं उनके प्रति प्रतिरोध विकसित कर सकती हैं, जिससे उपचार अप्रभावी हो जाता है। इन समस्याओं के समाधान के लिए, वैज्ञानिक प्लैटिनम का एक अलग रूप में उपयोग करने की रणनीति तलाश रहे हैं, विशेष रूप से एक "प्रोड्रग" (prodrug) के रूप में। प्रोड्रग दवा का एक सुप्त संस्करण है जो शरीर के भीतर अपने लक्ष्य तक पहुँचने के बाद ही जागता है और सक्रिय होता है। इस दृष्टिकोण का उद्देश्य दवा को अधिक सटीकता से ट्यूमर तक पहुँचाना है ताकि शरीर के बाकी हिस्सों को नुकसान से बचाया जा सके।
एक हालिया अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में निर्माण करने से पहले ही यह अनुमान लगाने का प्रयास किया कि इन नए प्लैटिनम प्रोड्रग्स का समूह कितनी अच्छी तरह काम कर सकता है। टीम ने बीस-तीन विशिष्ट प्लैटिनम-आधारित अणुओं, साथ ही चार प्रसिद्ध मौजूदा दवाओं पर ध्यान केंद्रित किया, यह देखने के लिए कि क्या वे सफलतापूर्वक सक्रिय कैंसर-रोधी एजेंटों में बदल सकते हैं। वैज्ञानिकों ने इन अणुओं के व्यवहार को मॉडल करने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया। वे विशेष रूप से दो मुख्य चीजों में रुचि रखते थे: ऊर्जा में परिवर्तन जो दवा के सक्रिय रूप में बदलने पर होता है, और भौतिक गुण जो यह निर्धारित करते हैं कि दवा मानव शरीर में कैसे चलती है। इन कारकों की गणना करके, शोधकर्ता एक विश्वसनीय तरीका बनाने की उम्मीद कर रहे थे जिससे नए दवा उम्मीदवारों की स्क्रीनिंग की जा सके, जिससे कठिन और महंगी रासायनिक संश्लेषण (केमिकल सिंथेसिस) की प्रक्रिया शुरू होने से पहले ही सबसे आशाजनक अणुओं की पहचान करके समय और धन बचाया जा सके।
अध्ययन की शुरुआत रूपांतरण प्रक्रिया के ऊष्मागतिकी (थर्मोडायनामिक्स) की जांच से हुई। शरीर में, ट्यूमर में स्वस्थ ऊतकों की तुलना में ऑक्सीजन का स्तर अक्सर कम होता है। शोधकर्ताओं ने मॉडल किया कि उनके प्लैटिनम प्रोड्रग्स इस कम-ऑक्सीजन वाले वातावरण में कैसे प्रतिक्रिया करेंगे। उन्होंने पाया कि सुप्त प्लैटिनम अणु, जिनका एक विशिष्ट छह-कोणीय आकार होता है, अपनी संरचना के दो हिस्सों को खो देंगे और एक चपटे, चार-कोणीय आकार में सिकुड़ जाएंगे। यह परिवर्तन महत्वपूर्ण है क्योंकि चपटा आकार वह सक्रिय रूप है जो डीएनए से जुड़ सकता है और कैंसर कोशिका को मार सकता है। टीम ने इस बदलाव के लिए आवश्यक ऊर्जा की गणना की। उन्होंने पाया कि जबकि कुछ नए अणु ऐसे रूपांतरणों से गुजरे जो ऊष्मा को अवशोषित करते थे (एंडोथर्मिक), अन्य ऊष्मा के उत्सर्जन (एक्सोथर्मिक) के साथ रूपांतरित हुए। अध्ययन में उल्लेख किया गया कि केवल एक्सोथर्मिक रूपांतरणों को ही स्वतःस्फूर्त (स्पोंटेनियस) माना जाता है। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि दवा अणुओं से जुड़ी कार्बन श्रृंखलाओं की लंबाई इन ऊर्जा परिवर्तनों को कैसे प्रभावित करती है। उन्होंने पाया कि इन श्रृंखलाओं की लंबाई में छोटे बदलाव भी दवा की संभावित प्रभावशीलता को नाटकीय रूप से बदल सकते हैं, जिसमें विशिष्ट विविधताओं ने विभिन्न कैंसर सेल लाइनों के विरुद्ध 0.0014 μM और 0.0009 μM (IC50) के गणनाकृत सक्रियता स्तर दिखाए, जो सिमुलेशन में उच्च क्षमता का संकेत देते हैं।
इसके बाद, टीम ने इन यौगिकों के फार्माकोकाइनेटिक्स (pharmacokinetics) की जांच की, जो यह बताता है कि शरीर द्वारा दवा को कैसे अवशोषित, वितरित और संसाधित किया जाता है। उन्होंने "रूल ऑफ फाइव" (Rule of Five) के रूप में ज्ञात स्थापित दिशानिर्देशों का उपयोग किया, जो वैज्ञानिकों को यह अनुमान लगाने में मदद करता है कि कोई अणु एक अच्छा दवा उम्मीदवार होने की संभावना है या नहीं, इसके आकार, वसा बनाम पानी में घुलनशीलता और यह कितने हाइड्रोजन बॉन्ड बना सकता है, के आधार पर। विश्लेषण से पता चला कि हालांकि कई नए अणुओं का आकार और आकृति प्रभावी होने के लिए सही थी, लेकिन कुछ बहुत बड़े या बहुत ध्रुवीय (पोलर) थे जिससे कोशिका झिल्ली को पार करना कठिन था। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि निश्चित स्तर की वसा-घुलनशीलता वाले अणु अपने लक्ष्यों तक पहुँचने के लिए बेहतर स्थिति में थे, जबकि जो बहुत अधिक जल-प्रेमी (वॉटर-लविंग) थे, उन्हें ट्यूमर कोशिकाओं में प्रवेश करने में संघर्ष करना पड़ सकता था। इन भौतिक गुणों की जाँच को ऊर्जा गणनाओं के साथ जोड़कर, टीम ने एक सांख्यिकीय मॉडल बनाया जो दो विशिष्ट प्रकार के कैंसर कोशिकाओं: कोलन कैंसर और डिम्बग्रंथि (ओवेरियन) कैंसर के विरुद्ध दवा के प्रभाव की शक्ति की भविष्यवाणी कर सकता था।
सिमुलेशन के परिणाम आश्चर्यजनक थे। कंप्यूटर मॉडल ने अणुओं के भौतिक और ऊर्जावान गुणों को उनके कैंसर कोशिकाओं को मारने की अनुमानित क्षमता के साथ सफलतापूर्वक सह-संबंधित किया। कोलन कैंसर कोशिकाओं के लिए, सबसे अच्छा प्रेडिक्टिव मॉडल अणु की कुल ऊर्जा, उसकी ऊष्मा क्षमता (हीट कैपेसिटी) और उसके रूपांतरण के दौरान ऊर्जा परिवर्तन के संयोजन पर निर्भर था। ओवेरियन कैंसर कोशिकाओं के लिए, समान कारकों के एक सेट ने एक विश्वसनीय पूर्वानुमान प्रदान किया। अध्ययन ने उन विशिष्ट अणुओं पर प्रकाश डाला जिन्होंने बहुत कम IC50 मानों के साथ गणनाकृत सक्रियता स्तर दिखाए, जो अन्य यौगिकों की तुलना में मजबूत क्षमता का सुझाव देते हैं। एक अन्य अणु ने, जिसकी संरचनात्मक व्यवस्था अलग थी, उल्लेखनीय क्षमता प्रदर्शित की। शोधकर्ताओं ने पाया कि मॉडल पूरी तरह से उनके गणनाकृत गुणों के आधार पर उन अणुओं के बीच अंतर कर सकते थे जो अच्छी तरह से काम करेंगे और जो नहीं करेंगे।
यह कार्य सुझाव देता है कि कम्प्यूटेशनल केमिस्ट्री दवा खोज प्रक्रिया में एक शक्तिशाली फिल्टर के रूप में कार्य कर सकती है। हर संभव नए अणु को प्रयोगशाला में संश्लेषित और परीक्षण करने के बजाय, जो महंगा और समय लेने वाला है, वैज्ञानिक इन सिमुलेशन का उपयोग करके सबसे आशाजनक उम्मीदवारों की सूची को सीमित कर सकते हैं। अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि एक सुप्त प्रोड्रग से सक्रिय दवा में रूपांतरण के ऊष्मागतिक गुण, और शरीर की जैविक बाधाओं को पार करने की दवा की क्षमता, इसकी भविष्य की सफलता के मजबूत संकेतक हैं। हालांकि ये निष्कर्ष कंप्यूटर मॉडल पर आधारित हैं और अभी तक मरीजों के साथ क्लिनिकल ट्रायल पर नहीं हुए हैं, फिर भी वे अगली पीढ़ी के प्लैटिनम-आधारित कैंसर उपचारों को डिजाइन करने के लिए एक ठोस आधार प्रदान करते हैं। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि इन भविष्य कहने वाले उपकरणों का उपयोग करके, चिकित्सा जगत न केवल कैंसर को नष्ट करने में अधिक प्रभावी बल्कि उन रोगियों के लिए अधिक सुरक्षित दवाएं विकसित करने के करीब पहुंच सकता है जिन्हें उनकी आवश्यकता है।
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