DFT-based prediction of anti-cancer activity of some organo-Pt IV complexes

Il cancro rimane una delle sfide più formidabili della medicina moderna, una malattia che colpisce milioni di persone in tutto il mondo attraverso una vasta gamma di forme, dal cancro al polmone e al seno a quello del colon-retto e della prostata. Per decenni, i medici si sono affidati a una classe di farmaci basati sul metallo platino per combattere questi tumori. Questi farmaci agiscono legandosi al materiale genetico all'interno di una cellula, bloccando efficacemente il meccanismo che permette alla cellula di autocopiarsi, il che porta infine la cellella alla morte. Sebbene questi trattamenti a base di platino siano potenti, presentano spesso svantaggi significativi. Possono essere tossici per i tessuti sani e, con il tempo, le cellule cancerose possono imparare a resistere ad essi, rendendo il trattamento inefficace. Per affrontare questi problemi, gli scienziati stanno esplorando una strategia che prevede l'uso del platino in una forma diversa, specificamente come "profarmaco". Un profarmaco è una versione dormiente di un medicinale che si attiva e diventa efficace solo una volta raggiunto il suo bersaglio all'interno del corpo. Questo approccio mira a somministrare il medicinale in modo più preciso al tumore, preservando il resto del corpo dai danni.

In uno studio recente, i ricercatori si sono posti l'obiettivo di prevedere quanto bene un nuovo gruppo di questi profarmaci a base di platino potesse funzionare prima ancora di costruirli in un laboratorio. Il team si è concentrato su ventitré molecole specifiche a base di platino, insieme a quattro noti farmaci esistenti, per vedere se potessero trasformarsi con successo in agenti antitumorali attivi. Gli scienziati hanno utilizzato potenti simulazioni informatiche per modellare il comportamento di queste molecole. Erano particolarmente interessati a due aspetti principali: i cambiamenti energetici che avvengono quando il farmaco dormiente si trasforma nella sua forma attiva, e le proprietà fisiche che determinano come il farmaco si muove attraverso il corpo umano. Calcolando questi fattori, i ricercatori speravano di creare un modo affidabile per esaminare i nuovi candidati farmaceutici, risparmiando tempo e denaro identificando le molecole più promettenti prima che inizi il difficile ed costoso processo di sintesi chimica.

Lo studio è iniziato esaminando la termodinamica del processo di trasformazione. Nel corpo, i tumori presentano spesso livelli di ossigeno inferiori rispetto ai tessuti sani. I ricercatori hanno modellato come i loro profarmaci a base di platino reagirebbero in questo ambiente a basso contenuto di ossigeno. Hanno scoperto che le molecole di platino dormienti, che possiedono una specifica struttura a sei lati, perdono due parti della loro struttura e si restringono in una forma più piatta a quattro lati. Questo cambiamento è fondamentale perché la forma piatta è la forma attiva in grado di legarsi al DNA e uccidere la cellula cancerosa. Il team ha calcolato l'energia necessaria affinché questo passaggio avvenga. Hanno scoperto che, mentre alcune delle nuove molecole subivano trasformazioni che assorbivano calore (endotermiche), altre si trasformavano rilasciando calore (esotermiche). Lo studio ha osservato che solo le trasformazioni esotermiche sono considerate spontanee. I ricercatori hanno anche esaminato come la lunghezza delle catene di carbonio attaccate alle molecole del farmaco influenzasse questo cambiamento energetico. Hanno scoperto che anche piccoli cambiamenti nella lunghezza di queste catene potevano alterare drasticamente l'efficacia potenziale del farmaco, con variazioni specifiche che mostravano livelli di attività calcolati di 0,0014 μM e 0,0009 μM (IC50) contro diverse linee cellulari tumorali, indicando un'alta potenza nelle simulazioni.

Successivamente, il team ha indagato sulla farmacocinetica di questi composti, ovvero come un farmaco viene assorbito, distribuito ed elaborato dal corpo. Hanno applicato un insieme di linee guida consolidate note come la "Regola del Cinque", che aiuta gli scienziati a prevedere se una molecola sia un buon candidato farmaceutico in base alle sue dimensioni, alla sua capacità di sciogliersi nei grassi rispetto all'acqua e al numero di legami a idrogeno che può formare. L'analisi ha rivelato che, sebbene molte delle nuove molecole avessero le dimensioni e la forma corrette per essere efficaci, alcune erano troppo grandi o troppo polari per attraversare facilmente le membrane cellulari. I ricercatori hanno notato che le molecole con determinati livelli di liposolubilità erano meglio posizionate per raggiungere i loro bersagli, mentre quelle troppo idrofile avrebbero potuto avere difficoltà a penetrare nelle cellule tumorali. Combinando questi controlli delle proprietà fisiche con i calcoli energetici, il team ha costruito un modello statistico in grado di prevedere la forza dell'effetto del farmaco contro due tipi specifici di cellule cancerose: il cancro al colon e il cancro all'ovaio.

I risultati di queste simulazioni sono stati sorprendenti. I modelli informatici hanno correlato con successo le proprietà fisiche ed energetiche delle molecole con la loro capacità prevista di uccidere le cellule cancerose. Per le cellule del cancro al colon, il miglior modello predittivo si basava su una combinazione dell'energia totale della molecola, della sua capacità termica e dei cambiamenti energetici durante la sua trasformazione. Per le cellule del cancro all'ovaio, un insieme simile di fattori ha fornito una previsione affidabile. Lo studio ha evidenziato molecole specifiche che mostravano livelli di attività calcolati con valori di IC50 molto bassi, suggerendo un forte potenziale rispetto agli altri composti del set. Un'altra molecola, con una diversa disposizione strutturale, ha dimostrato un potenziale altrettanto notevole. I ricercatori hanno scoperto che i modelli potevano distinguere tra le molecole che probabilmente avrebbero funzionato bene e quelle che non lo avrebbero fatto, basandosi interamente sulle loro proprietà calcolate.

Questo lavoro suggerisce che la chimica computazionale può fungere da potente filtro nel processo di scoperta dei farmaci. Invece di sintetizzare e testare ogni possibile nuova molecola in un laboratorio, il che è costoso e richiede molto tempo, gli scienziati possono utilizzare queste simulazioni per restringere l'elenco ai candidati più promettenti. Lo studio ha dimostrato che le proprietà termodinamiche della trasformazione da un profarmaco dormiente a un farmaco attivo, unite alla capacità del farmaco di navigare attraverso le barriere biologiche del corpo, sono forti indicatori del suo futuro successo. Sebbene questi risultati si basino su modelli informatici e non siano ancora stati sottoposti a studi clinici sui pazienti, essi forniscono una solida base per progettare la prossima generazione di terapie a base di platino per il cancro. I ricercatori concludono che, utilizzando questi strumenti predittivi, la comunità medica può avvicinarsi allo sviluppo di farmaci che siano non solo più efficaci nel distruggere il cancro, ma anche più sicuri per i pazienti che ne hanno bisogno.