DFT-based prediction of anti-cancer activity of some organo-Pt IV complexes

Kanker blijft een van de meest vormende uitdagingen in de moderne geneeskunde, een ziekte die miljoenen mensen wereldwijd treft in een breed scala aan vormen, van long- en borstkanker tot colorectale en prostaatkanker. Decennialang hebben artsen vertrouwd op een klasse medicijnen gebaseerd op het metaal platina om deze tumoren te bestrijden. Deze medicijnen werken door zichzelf aan het genetisch materiaal binnen een cel te hechten, waardoor ze effectief de machinerie blokkeren die de kankercel in staat stelt zichzelf te kopiëren, wat uiteindelijk leidt tot de dood van de cel. Hoewel deze platina-gebaseerde behandelingen krachtig zijn, brengen ze vaak aanzienlijke nadelen met zich mee. Ze kunnen toxisch zijn voor gezond weefsel, en na verloop van tijd kunnen kankercellen leren om resistent te worden tegen deze middelen, waardoor de behandeling ineffectief wordt. Om deze problemen aan te pakken, hebben wetenschappers een strategie verkend waarbij platina in een andere vorm wordt gebruikt, specifiek als een "prodrug". Een prodrug is een slapende versie van een medicijn die pas ontwaakt en actief wordt zodra het zijn doelwit in het lichaam bereikt. Deze aanpak heeft tot doel het medicijn nauwkeuriger naar de tumor te leveren en zo het lichaam te sparen van schade.

In een recente studie onderzochten onderzoekers hoe goed een nieuwe groep van deze platina-prodrugs zou kunnen werken voordat ze deze ooit in een laboratorium hebben gemaakt. Het team richtte zich op drieëntwintig specifieke platina-gebaseerde moleculen, samen met vier bekende bestaande medicijnen, om te zien of ze succesvol konden transformeren in actieve kankerbestrijdende agentia. De wetenschappers gebruikten krachtige computersimulaties om het gedrag van deze moleculen te modelleren. Ze waren bijzonder geïnteresseerd in twee hoofdzaken: de energieveranderingen die optreden wanneer het slapende medicijn transformeert naar zijn actieve vorm, en de fysische eigenschappen die bepalen hoe het medicijn zich door het menselijk lichaam beweegt. Door deze factoren te berekenen, hoopten de onderzoekers een betrouwbare manier te creëren om nieuwe medicijnkandidaten te screenen, waardoor tijd en geld bespaard wordt door de meest veelbelovende moleculen te identificeren voordat het moeilijke en dure proces van chemische synthese begint.

De studie begon met het onderzoeken van de thermodynamica van het transformatieproces. In het lichaam hebben tumoren vaak lagere zuurstofniveaus dan gezond weefsel. De onderzoekers modelleerden hoe hun platina-prodrugs zouden reageren in deze zuurstofarme omgeving. Ze ontdekten dat de slapende platinamoleculen, die een specifieke zeshoekige vorm hebben, twee delen van hun structuur zouden verliezen en zouden krimpen tot een vlakkere, vierzijdige vorm. Deze verandering is cruciaal omdat de platte vorm de actieve vorm is die aan DNA kan binden en de kankercel kan doden. Het team berekende de energie die nodig is voor deze verschuiving om plaats te vinden. Ze ontdekten dat terwijl sommige van de nieuwe moleculen transformaties ondergingen die warmte absorbeerden (endotherm), andere transformeerden met de afgifte van warmte (exotherm). De studie merkte op dat alleen de exotherme transformaties als spontaan worden beschouwd. De onderzoekers keken ook naar hoe de lengte van de koolstofketens die aan de medicijnmoleculen zijn bevestigd, deze energieverandering beïnvloedde. Ze ontdekten dat zelfs kleine veranderingen in de lengte van deze ketens de potentiële effectiviteit van het medicijn drastisch konden veranderen, waarbij specifieke variaties berekende activiteitsniveaus van 0,0014 μM en 0,0009 μM (IC50) vertoonden tegen verschillende kankercellijnen, wat duidt op een hoge potentie in de simulaties.

Vervolgens onderzocht het team de farmacokinetica van deze verbindingen, wat verwijst naar hoe een medicijn door het lichaam wordt opgenomen, verdeeld en verwerkt. Ze pasten een reeks gevestigde richtlijnen toe, bekend als de "Rule of Five", die wetenschappers helpt te voorspellen of een molecuul waarschijnlijk een goede medicijnkandidaat is op basis van de grootte, de mate van oplosbaarheid in vet versus water, en het aantal waterstofbruggen dat het kan vormen. De analyse onthulde dat hoewel veel van de nieuwe moleculen de juiste grootte en vorm hadden om effectief te zijn, sommige te groot of te polair waren om gemakkelijk celmembranen te passeren. De onderzoekers merkten op dat moleculen met bepaalde niveaus van vetoplosbaarheid beter gepositioneerd waren om hun doel te bereiken, terwijl degenen die te waterminnend waren, moeite zouden kunnen hebben met het penetreren van de tumorcellen. Door deze fysische eigenschappen te combineren met de energieberekeningen, bouwde het team een statistisch model dat de kracht van het effect van het medicijn tegen twee specifieke soorten kankercellen kon voorspellen: colonkanker (dikkedarmkanker) en eierstokkanker.

De resultaten van deze simulaties waren opmerkelijk. De computermodellen correleerden succesvol de fysische en energetische eigenschappen van de moleculen met hun voorspelde vermogen om kankercellen te doden. Voor de colonkankercellen vertrouwde het beste voorspellende model op een combinatie van de totale energie van het molecuul, de warmtecapaciteit en de energieveranderingen tijdens de transformatie. Voor de eierstokkanker zorgde een vergelijkbare set factoren voor een betrouwbare voorspelling. De studie benadrukte specifieke moleculen die berekende activiteitsniveaus met zeer lage IC50-waarden vertoonden, wat wijst op een sterk potentieel vergeleken met de andere verbindingen in de set. Een ander molecuul, met een andere structurele ordening, demonstreerde ook een opmerkelijk potentieel. De onderzoekers ontdekten dat de modellen het verschil konden zien tussen moleculen die waarschijnlijk goed zouden werken en die dat niet zouden doen, uitsluitend op basis van hun berekende eigenschappen.

Dit werk suggereert dat computationele chemie als een krachtig filter kan dienen in het proces van medicijnontwikkeling. In plaats van elk mogelijk nieuw molecuul in een laboratorium te synthetiseren en te testen, wat kostbaar en tijdrovend is, kunnen wetenschappers deze simulaties gebruiken om de lijst in te perken tot de meest veelbelovende kandidaten. De studie toonde aan dat de thermodynamische eigenschappen van de transformatie van een slapende prodrug naar een actief medicijn, gecombineerd met het vermogen van het medicijn om de biologische barrières van het lichaam te navigeren, sterke indicatoren zijn van het toekomstige succes. Hoewel deze bevindingen gebaseerd zijn op computermodellen en nog niet op klinische studies met patiënten, bieden ze een solide fundament voor het ontwerpen van de volgende generatie platina-gebaseerde kankertherapieën. De onderzoekers concluderen dat door deze voorspellende instrumenten te gebruiken, de medische gemeenschap dichter bij het ontwikkelen van medicijnen kan komen die niet alleen effectiever zijn in het vernietigen van kanker, maar ook veiliger zijn voor de patiënten die ze nodig hebben.