MTHFR*677C>T produces distinct prodromal disease signatures in a mouse model of late-onset Alzheimer’s disease
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि नवीन LOAD2.Mthfr 677C>T माउस मॉडल, जो प्रमुख अल्जाइमर जोखिम कारकों के साथ मानव MTHFR 677C>T वेरिएंट को सम्मिलित करता है, विशिष्ट लक्षण संबंधी (prodromal) सेरेब्रोवैस्कुलर, माइलिनेशन और सिनैप्टिक हस्ताक्षरों को प्रदर्शित करता है जो हॉलमार्क अमाइलॉइड पैथोलॉजी के अभाव के बावजूद देर से होने वाले अल्जाइमर रोग के लिए प्रासंगिक हैं।
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अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो याददाश्त और पहचान को चुरा लेती है, जिससे दुनिया भर में लाखों लोग प्रभावित होते हैं। हालांकि इस बीमारी के सबसे प्रसिद्ध रूप जीवन के शुरुआती चरणों में दिखाई देते हैं, लेकिन अधिकांश मामले बाद में, अक्सर 65 वर्ष की आयु के बाद होते हैं। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से यह जाना है कि यह देर से होने वाला (late-onset) संस्करण किसी एक टूटे हुए जीन के कारण नहीं होता, बल्कि यह आनुवंशिक जोखिमों और पर्यावरणीय कारकों के एक जटिल मिश्रण का परिणाम है जो जीवन भर संचित होते रहते हैं। उपचार खोजने के लिए, शोधकर्ताओं को जीवित प्रणालियों में इन जोखिमों का अध्ययन करने की आवश्यकता होती है, लेकिन मानव उम्र बढ़ने की जटिल और विविध वास्तविकता की नकल करने वाले पशु मॉडल बनाना कठिन साबित हुआ है। मौजूदा कई मॉडल जानवरों को बीमारी से संबंधित प्रोटीन की भारी मात्रा पैदा करने के लिए मजबूर करने पर निर्भर करते हैं, जो ऐसे लक्षण पैदा करते हैं जो अधिकांश बुजुर्ग रोगियों में देखे जाने वाले धीमे और सूक्ष्म पतन से बिल्कुल अलग होते हैं। इस अंतर को पाटने के लिए, MODEL-AD नामक एक वैश्विक प्रयास बनाया गया ताकि ऐसे नए चूहे के स्ट्रेन (strains) विकसित किए जा सकें जिनमें मनुष्यों में पाए जाने वाले विशिष्ट आनुवंशिक जोखिम कारक मौजूद हों, इस उम्मीद में कि वे बीमारी गंभीर होने से पहले उसके वास्तविक स्वरूप को पकड़ सकें।
ऐसा ही एक आनुवंशिक जोखिम कारक MTHFR नामक जीन में एक सामान्य भिन्नता से संबंधित है। यह जीन उन निर्देशों को प्रदान करता है जो शरीर को विटामिन को संसाधित करने और होमोसिस्टीन नामक पदार्थ को प्रबंधित करने में मदद करने वाले एंजाइम बनाने में सहायता करते हैं। जब MTHFR जीन में एक विशिष्ट परिवर्तन होता है, तो एंजाइम कम कुशलता से कार्य करता है, जिससे रक्त में होमोसिस्टीन का स्तर बढ़ जाता है। उच्च होमोसिस्टीन हृदय और रक्त वाहिकाओं की समस्याओं के लिए एक ज्ञात जोखिम है, और इसे अल्जाइमर रोग विकसित होने की उच्च संभावना से भी जोड़ा गया है। हालांकि, यह स्पष्ट नहीं था कि यह सामान्य आनुवंशिक भिन्नता बीमारी को आगे बढ़ाने के लिए अन्य ज्ञात जोखिमों के साथ वास्तव में कैसे परस्पर क्रिया करती है। इसका उत्तर देने के लिए, 'द जैक्सन लैबोरेटरी' के शोधकर्ताओं ने एक नया माउस मॉडल बनाया जो MTHFR भिन्नता को तीन अन्य आनुवंशिक जोखिमों के साथ जोड़ता है जो देर से होने वाले अल्जाइमर से जुड़े ज्ञात हैं: APOE जीन का एक मानव संस्करण, Trem2 जीन में एक विशिष्ट उत्परिवर्तन (mutation), और एमिलॉयड प्रिकर्सर प्रोटीन का एक मानवकृत संस्करण। यह नया स्ट्रेन, जिसमें चारों जोखिम कारक शामिल हैं, यह देखने के लिए बनाया गया था कि क्या MTHFR भिन्नता सरल मॉडलों की तुलना में बीमारी की ओर झुकाव को इस तरह से बदल सकती है जो अधिक प्रभावी हो।
टीम ने इन चूहों को चार महीने की उम्र से लेकर 24 महीने की उम्र तक ट्रैक किया, जो मानव जीवन के साठ या सत्तर के दशक के बराबर है। उन्होंने समय के साथ जानवरों के शारीरिक स्वास्थ्य, व्यवहार और मस्तिष्क रसायन की निगरानी की। आश्चर्यजनक रूप से, चूहों में एमिलॉयड प्रोटीन के क्लासिक, दृश्य गुच्छे विकसित नहीं हुए जो मस्तिष्क में अल्जाइमर की पहचान हैं, न ही उनमें वह गंभीर स्मृति हानि या भ्रम देखा गया जो अन्य पशु मॉडलों में अक्सर देखा जाता है। वे भूलभुलैया (mazes) में रास्ता खोजने या वहां रहने की जगह को याद रखने की अपनी क्षमता को नहीं खोते हैं। इसके बजाय, परिवर्तन बहुत अधिक सूक्ष्म और कोशिकाओं के भीतर छिपे हुए थे। जब शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क के ऊतकों को बारीकी से देखा, तो उन्होंने पाया कि MTHFR भिन्नता वाले चूहों में उनके जीन के चालू और बंद होने के तरीके में, और विशिष्ट प्रोटीनों के स्तर में स्पष्ट परिवर्तन आए थे। ये परिवर्तन यादृच्छिक नहीं थे; वे सीधे मस्तिष्क की रक्त वाहिकाओं, मस्तिष्क के क्षेत्रों को जोड़ने वाले व्हाइट मैटर के स्वास्थ्य और सिनैप्स (synapses)—जो मस्तिष्क कोशिकाओं के बीच संचार के छोटे पुल हैं—के कार्य की ओर संकेत कर रहे थे।
अध्ययन से पता चला कि ये आणविक बदलाव हर चूहे के लिए एक समान नहीं थे। प्रभाव काफी हद तक इस बात पर निर्भर था कि चूहा नर था या मादा और उसकी उम्र कितनी थी। उदाहरण के लिए, MTHFR भिन्नता वाले मादा चूहों ने उम्र बढ़ने के साथ, विशेष रूप से सेल स्ट्रेस (कोशिका तनाव) और मस्तिष्क की संरचनाओं के रखरखाव से संबंधित क्षेत्रों में, मानव अल्जाइमर के पैटर्न के साथ एक मजबूत संबंध दिखाया। नर चूहों ने अलग पैटर्न दिखाए, जिसमें हाइपरएक्टिविटी के संकेत और माइक्रोग्लिया (microglia) नामक विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं में परिवर्तन शामिल थे। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि MTHFR भिन्नता की उपस्थिति ने कुछ उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं को तेज किया। हालांकि चूहे आंखों से स्पष्ट रूप से बीमार या कमजोर नहीं दिख रहे थे, लेकिन उनके मस्तिष्क में टूट-फूट के संकेत मिल रहे थे जो मानव रोगियों में देखे जाने वाले विलंब से होने वाले अल्जाइमर के समान थे। यह भिन्नता मस्तिष्क को नुकसान के प्रति अधिक संवेदनशील बनाती थी, विशेष रूप से रक्त वाहिकाओं और तंत्रिका तंतुओं के चारों ओर के इन्सुलेशन (insulation) में, बिना उन विशाल प्रोटीन गुच्छों के जो आमतौर पर बीमारी को परिभाषित करते हैं।
चूहों के आनुवंशिक और प्रोटीन डेटा की मानव रोगियों से प्राप्त डेटा के साथ तुलना करके, शोधकर्ताओं ने एक आश्चर्यजनक समानता पाई। वृद्ध चूहों के मस्तिष्क में MTHFR भिन्नता के आणविक हस्ताक्षर मानव मस्तिष्क में देखे जाने वाले पैटर्न से निकटता से मेल खाते हैं। यह सुझाव देता है कि MTHFR भिन्नता एक उत्प्रेरक (catalyst) के रूप में कार्य करती है, जो मस्तिष्क को उस स्थिति की ओर धकेलती है जो मानव स्थिति की नकल करती है। अध्ययन ने इस विचार को स्पष्ट रूप से खारिज कर दिया कि यह भिन्नता मस्तिष्क में विशाल एमिलॉयड प्लाक बनाकर बीमारी का कारण बनती है, क्योंकि कोई भी नहीं पाया गया। इसके बजाय, यह सुझाव देता है कि जोखिम मस्तिष्क की सहायता प्रणालियों, जिसमें इसकी रक्त आपूर्ति और स्वयं की मरम्मत करने की क्षमता शामिल है, के क्रमिक पतन से आता है। निष्कर्ष संकेत देते हैं कि यह नया माउस मॉडल यह अध्ययन करने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण है कि सामान्य आनुवंशिक जोखिम मिलकर बीमारी कैसे पैदा करते हैं, जो प्रोटीन के गुच्छों के बजाय अल्जाइमर की संवहनी (vascular) और चयापचय जड़ों को लक्षित करने वाले संभावित उपचारों का परीक्षण करने का एक अधिक यथार्थवादी तरीका प्रदान करता है।
यह कार्य इस बात पर जोर देता है कि अल्जाइमर कोई एकल घटना नहीं है, बल्कि शरीर की विभिन्न प्रणालियों में क्षति का एक धीमा संचय है। MTHFR भिन्नता, जिसे मानव आबादी के एक बड़े हिस्से में पाया जाता है, उन कई छोटे कारकों में से एक प्रतीत होती है जो, अन्य जोखिमों के साथ मिलकर, संज्ञानात्मक गिरावट (cognitive decline) का कारण बन सकते हैं। शोधकर्ताओं ने यह दावा नहीं किया कि उन्होंने कोई इलाज या निश्चित कारण खोज लिया है, लेकिन उन्होंने यह प्रदर्शित किया है कि यह विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन मस्तिष्क में जैविक चेतावनियों का एक विशिष्ट सेट उत्पन्न करता है जो मानव रोग के लिए अत्यधिक प्रासंगिक हैं। रक्त वाहिकाओं और कोशिका संचार में इन प्रारंभिक, सूक्ष्म परिवर्तनों पर ध्यान केंद्रित करके, वैज्ञानिक बीमारी के अपरिवर्तनीय होने से पहले हस्तक्षेप करने के नए तरीके पहचानने में सक्षम हो सकते हैं। यह अध्ययन एक जीवित प्रणाली में आनुवंशिक जोखिमों के परस्पर क्रिया का एक स्पष्ट चित्र प्रदान करता है, जो क्षेत्र को बीमारी के लक्षणों को जबरन थोपने वाले मॉडलों से हटाकर उन मॉडलों की ओर ले जाता है जो उम्र बढ़ने और डिमेंशिया की जटिल, क्रमिक वास्तविकता को दर्शाते हैं।
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