MTHFR*677C>T produces distinct prodromal disease signatures in a mouse model of late-onset Alzheimer’s disease
Questo studio dimostra che il nuovo modello murino LOAD2.Mthfr 677C>T, che incorpora la variante umana MTHFR 677C>T insieme ai principali fattori di rischio per l'Alzheimer, presenta firme prodromiche distinte a livello cerebrovascolare, della mielinizzazione e sinaptica rilevanti per la malattia di Alzheimer a esordio tardivo, nonostante l'assenza della patologia amiloide caratteristica.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
La malattia di Alzheimer è una condizione che ruba la memoria e l'identità, colpendo milioni di persone in tutto il mondo. Sebbene le forme più famose della malattia compaiano precocemente nella vita, la stragrande maggioranza dei casi si verifica più tardi, spesso dopo i 65 anni. Gli scienziati sanno da tempo che questa versione a esordio tardivo non è causata da un singolo gene difettoso, ma piuttosto da un complesso mix di rischi genetici e fattori ambientali che si accumulano nel corso di una vita. Per trovare trattamenti, i ricercatori devono studiare questi rischi in sistemi viventi, ma creare modelli animali che imitino davvero la realtà disordinata e variegata dell'invecchiamento umano si è rivelato difficile. Molti modelli esistenti si basano sul costringere gli animali a produrre enormi quantità di proteine legate alla malattia, il che crea sintomi che non somigliano affatto al lento e sottile declino osservato nella maggior parte dei pazienti anziani. Per colmare questo divario, è stato formato uno sforzo globale chiamato MODEL-AD per costruire nuovi ceppi di topi che portino i rischi genetici specifici riscontrati negli esseri umani, sperando di catturare la vera natura della malattia prima che diventi grave.
Uno di questi fattori di rischio genetico coinvolge una variazione comune in un gene chiamato MTHFR. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre un enzima che aiuta il corpo a elaborare le vitamine e a gestire una sostanza chiamata omocisteina. Quando il gene MTHFR porta una specifica variazione, l'enzima funziona meno efficientemente, portando a livelli più elevati di omocisteina nel sangue. L'omocisteina alta è un rischio noto per i problemi cardiaci e dei vasi sanguigni, ed è stata anche collegata a una maggiore probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer. Tuttavia, non era chiaro esattamente come questa comune variazione genetica interagisse con altri rischi noti per far progredire la malattia. Per rispondere a questo, i ricercatori di The Jackson Laboratory hanno creato un nuovo modello murino che combina la variazione MTHFR con altri tre rischi genetici noti per essere associati all'Alzheimer a esordio tardivo: una versione umana del gene APOE, una specifica mutazione nel gene Trem2 e una versione umanizzata della proteina precursore dell'amiloide. Questo nuovo ceppo, che porta tutti e quattro i fattori di rischio, è stato progettato per vedere se la variazione MTHFR avrebbe fatto pendere l'ago della bilancia verso la malattia in un modo che i modelli più semplici non potevano fare.
Il team ha monitorato questi topi dal momento in cui avevano quattro mesi fino a quando hanno raggiunto i 24 mesi, un'età equivalente a quella di un essere umano tra i sessant'anni e i settanta. Hanno monitorato la salute fisica, il comportamento e la chimica cerebrale degli animali nel tempo. Sorprendentemente, i topi non hanno sviluppato i classici ammassi visibili di proteina amiloide che sono il segno distintivo dell'Alzheimer nel cervello, né hanno mostrato la grave perdita di memoria o la confusione spesso osservate in altri modelli animali. Non hanno perso la capacità di navigare nei labirinti o di ricordare dove erano stati. Invece, i cambiamenti erano molto più sottili e nascosti all'interno delle cellule. Quando i ricercatori hanno guardato da vicino il tessuto cerebrale, hanno scoperto che i topi con la variazione MTHFR mostravano cambiamenti distinti nel modo in cui i loro geni venivano attivati e disattivati, e nei livelli di specifiche proteine. Questi cambiamenti non erano casuali; indicavano direttamente problemi con i vasi sanguigni nel cervello, la salute della materia bianca che connette le regioni cerebrali e la funzione delle sinapsi, i piccoli ponti dove le cellule cerebrali comunicano tra loro.
Lo studio ha rivelato che questi spostamenti molecolari non erano gli stessi per ogni topo. Gli effetti dipendevano fortemente dal fatto che il topo fosse maschio o femmina e da quanto fosse anziano. Ad esempio, le femmine con la variazione MTHFR mostravano una connessione più forte con i modelli dell'Alzheimer umano nella loro chimica cerebrale con l'invecchiamento, particolarmente in aree relative allo stress cellulare e alla manutenzione delle strutture cerebrali. I maschi mostravano schemi diversi, inclusi segni di iperattività e cambiamenti in specifiche cellule immunitarie chiamate microglia. I ricercatori hanno anche scoperto che la presenza della variazione MTHFR sembrava accelerare determinati processi di invecchiamento. Sebbene i topi non sembrassero malati o fragili in un modo ovvio all'occhio, i loro cervelli mostravano segni di usura e logorio che corrispondevano a ciò che si vede nei pazienti umani con l'Alzheimer a esordio tardivo. La variazione sembrava rendere il cervello più vulnerabile ai danni, particolarmente nei vasi sanguigni e nell'isolamento intorno alle fibre nervose, anche senza le massicce aggregazioni proteiche che solitamente definiscono la malattia.
Confrontando i dati genetici e proteici di questi topi con i dati raccolti dai pazienti umani, i ricercatori hanno trovato un allineamento sorprendente. Le firme molecolari nei cervelli dei topi più anziani con la variazione MTHFR corrispondevano da vicino ai modelli osservati nei cervelli umani affetti da Alzheimer. Ciò suggerisce che la variazione MTHFR agisca come un catalizzatore, spingendo il cervello verso uno stato di disfunzione che rispecchia la condizione umana. Lo studio ha esplicitamente escluso l'idea che questa variazione causi la malattia creando massicci placchi amiloidi, poiché non ne sono stati trovati. Invece, suggerisce che il rischio derivi da un cedimento più graduale dei sistemi di supporto del cervello, inclusi il suo apporto di sangue e la sua capacità di ripararsi. Le scoperte indicano che questo nuovo modello murino è uno strumento potente per studiare come i rischi genetici comuni si combinino per causare la malattia, offrendo un modo più realistico per testare potenziali trattamenti che mirano alle radici vascolari e metaboliche dell'Alzheimer piuttosto che solo ai grumi proteici.
Il lavoro sottolinea che l'Alzheimer non è un singolo evento, ma un lento accumulo di danni attraverso diversi sistemi del corpo. La variazione MTHFR, portata da una parte significativa della popolazione umana, appare come uno dei tanti piccoli fattori che, combinati con altri rischi, possono portare al declino cognitivo. I ricercatori non hanno sostenuto di aver trovato una cura o una causa definitiva, ma hanno dimostrato che questo specifico cambiamento genetico produce un insieme distinto di avvisi biologici nel cervello che sono altamente rilevanti per la malattia umana. Concentrandosi su questi cambiamenti precoci e sottili nei vasi sanguigni e nella comunicazione cellulare, gli scienziati potrebbero essere in grado di identificare nuovi modi per intervenire prima che la malattia diventi irreversibile. Lo studio fornisce un quadro più chiaro di come i rischi genetici interagiscano in un sistema vivente, spostando il campo dai modelli che forzano i sintomi della malattia verso modelli che riflettono la complessa e graduale realtà dell'invecchiamento e della demenza.
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