MTHFR*677C>T produces distinct prodromal disease signatures in a mouse model of late-onset Alzheimer’s disease
Deze studie toont aan dat het nieuwe LOAD2.Mthfr 677C>T muismodel, dat de menselijke MTHFR 677C>T-variant combineert met belangrijke risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer, onderscheidende prodromale cerebrovasculaire, myelinisatie- en synaptische signaturen vertoont die relevant zijn voor laat ontstane ziekte van Alzheimer, ondanks het ontbreken van de kenmerkende amyloïde pathologie.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Ziekte van Alzheimer is een aandoening die het geheugen en de identiteit steelt, en miljoenen mensen wereldwijd treft. Hoewel de bekendste vormen van de ziekte zich vroeg in het leven manifesteren, komt de overgrote meerderheid van de gevallen later voor, vaak na de leeftijd van 65 jaar. Wetenschappers weten al lang dat deze laat ontstane versie niet wordt veroorzaakt door één enkel defect gen, maar eerder door een complexe mix van genetische risico's en omgevingsfactoren die zich gedurende een leven ophopen. Om behandelingen te vinden, moeten onderzoekers deze risico's bestuderen in levende systemen, maar het creëren van diermodellen die de rommelige, gevarieerde realiteit van menselijke veroudering werkelijk nabootsen, is moeilijk gebleken. Veel bestaande modellen vertrouwen op het dwingen van dieren om enorme hoeveelheden ziektegerelateerde eiwitten te produceren, wat symptomen creëert die totaal niet lijken op de trage, subtiele achteruitgang die men ziet bij de meeste oudere patiënten. Om deze kloof te overbruggen, werd een wereldwijde inspanning genaamd MODEL-AD gevormd om nieuwe muizenstammen te ontwikkelen die de specifieke genetische risicofactoren dragen die ook bij mensen worden gevonden, in de hoop de ware aard van de ziekte te vangen voordat deze ernstig wordt.
Eén dergelijke genetische risicofactor betreft een veelvoorkomende variatie in een gen genaamd MTHFR. Dit gen geeft instructies voor het maken van een enzym dat het lichaam helpt vitaminen te verwerken en een stof genaamd homocysteïne te beheren. Wanneer het MTHFR-gen een specifieke verandering draagt, werkt het enzym minder efficiënt, wat leidt tot hogere niveaus van homocysteïne in het bloed. Een hoog homocysteïnegehalte is een bekende risicofactor voor hart- en vaatziekten, en het is ook in verband gebracht met een hogere kans op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer. Het is echter onduidelijk geweest hoe precies deze veelvoorkomende genetische variatie interageert met andere bekende risico's om de ziekte voort te stuwen. Om dit te beantwoorden, hebben onderzoekers van The Jackson Laboratory een nieuw muismodel gecreëerd dat de MTHFR-variatie combineert met drie andere genetische risico's die bekend staan als geassocieerd met de laat ontstane ziekte van Alzheimer: een menselijke versie van het APOE-gen, een specifieke mutatie in het Trem2-gen en een gehumaniseerde versie van het amyloïd-precursor-eiwit. Deze nieuwe stam, die alle vier de risicofactoren draagt, werd ontworpen om te zien of de MTHFR-variatie de weegschaal naar de ziekte zou doen doorslaan op een manier die eenvoudigere modellen niet konden.
Het team volgde deze muizen vanaf de leeftijd van vier maanden tot ze 24 maanden oud waren, een leeftijd die gelijkstaat aan die van een mens in hun zestiger jaren of zeventiger jaren. Ze hielden de fysieke gezondheid, het gedrag en de hersenchemie van de dieren in de loop van de tijd nauwlettend in de gaten. Verrassend genoeg ontwikkelden de muizen niet de klassieke, zichtbare klonters van amyloïd-eiwit die het kenmerk zijn van de ziekte van Alzheimer in de hersenen, noch vertoonden ze het ernstige geheugenverlies of de verwarring die vaak bij andere diermodellen worden gezien. Ze verloren niet het vermogen om door doolhoven te navigeren of te onthouden waar ze waren geweest. In plaats daarvan waren de veranderingen veel subtieler en verborgen binnen de cellen. Wanneer de onderzoekers nauwkeurig naar het hersenweefsel keken, ontdekten ze dat de muizen met de MTHFR-variatie duidelijke veranderingen vertoonden in de manier waarop hun genen aan- en uitgeschakeld werden, en in de niveaus van specifieke eiwitten. Deze veranderingen waren niet willekeurig; ze wezen direct op problemen met de bloedvaten in de hersenen, de gezondheid van de witte stof die hersenregio's met elkaar verbindt, en de functie van synapsen, de kleine bruggen waar hersencellen met elkaar communiceren.
De studie onthulde dat deze moleculaire verschuivingen niet voor elke muis hetzelfde waren. De effecten hingen sterk af van de vraag of de muis man of vrouw was en hoe oud hij was. Bijvoorbeeld, vrouwtjesmuizen die de MTHFR-variatie droegen, vertoonden een sterkere connectie met menselijke patronen van de ziekte van Alzheimer in hun hersenchemie naarmate ze ouder werden, met name in gebieden die gerelateerd zijn aan celstress en het onderhoud van hersenstructuren. Mannetjes vertoonden andere patronen, waaronder tekenen van hyperactiviteit en veranderingen in specifieke immuuncellen genaamd microglia. De onderzoekers ontdekten ook dat de aanwezigheid van de MTHFR-variatie bepaalde verouderingsprocessen leek te versnellen. Hoewel de muizen niet ziek of zwak leken op een manier die met het blote oog zichtbaar was, vertoonden hun hersenen tekenen van slijtage die overeenkwamen met wat men ziet bij menselijke patiënten met de laat ontstane ziekte van Alzheimer. De variatie leek de hersenen kwetsbaarder te maken voor schade, met name in de bloedvaten en de isolatie rond de zenuwvezels, zelfs zonder de massale eiwitophopingen die de ziekte gewoonlijk definiëren.
Door de genetische en eiwitgegevens van deze muizen te vergelijken met gegevens verzameld van menselijke patiënten, vonden de onderzoekers een opvallende overeenkomst. De moleculaire signaturen in de hersenen van de oudere muizen met de MTHFR-variatie kwamen nauw aan bij de patronen die worden gezien in menselijke hersenen die aangetast zijn door de ziekte van Alzheimer. Dit suggereert dat de MTHFR-variatie fungeert als een katalysator die de hersenen richting een staat van dysfunctie duwt die de menselijke conditie weerspiegelt. De studie sloot expliciet de mogelijkheid uit dat deze variatie de ziekte veroorzaakt door het creëren van massieve amyloïde plaques, aangezien er geen enkele gevonden werden. In plaats daarvan suggereert het dat het risico voortkomt uit een meer geleidelijke afbraak van de ondersteunende systemen van de hersenen, inclusief de bloedtoevoer en het vermogen om zichzelf te herstellen. De bevindingen wijzen erop dat dit nieuwe muismodel een krachtig instrument is voor het bestuderen van hoe veelvoorkomende genetische risico's combineren om ziekte te veroorzaken, wat een realistischerere manier biedt om potentiële behandelingen te testen die zich richten op de vasculaire en metabole wortels van Alzheimer in plaats van alleen op de eiwitklonters.
Het werk onderstreept dat de ziekte van Alzheimer geen eenmalige gebeurtenis is, maar een langzame ophoping van schade in verschillende systemen van het lichaam. De MTHFR-variatie, die door een aanzienlijk deel van de menselijke populatie wordt gedragen, lijkt een van de vele kleine factoren te zijn die, wanneer gecombineerd met andere risico's, kunnen leiden tot cognitieve achteruitgang. De onderzoekers beweerden niet dat ze een geneesmiddel of een definitieve oorzaak hadden gevonden, maar ze hebben wel aangetoond dat deze specifieke genetische verandering een duidelijk pakket aan biologische waarschuwingen in de hersenen produceert die zeer relevant zijn voor de menselijke ziekte. Door te focussen op deze vroege, subtiele veranderingen in bloedvaten en celcommunicatie, kunnen wetenschappers mogelijk nieuwe manieren identificeren om in te grijpen voordat de ziekte onomkeerbaar wordt. De studie biedt een duidelijker beeld van hoe genetische risico's interageren in een levend systeem, waarbij het veld beweegt van modellen die ziektesymptomen afdwingen naar modellen die de complexe, geleidelijke realiteit van veroudering en dementie weerspiegelen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.