MTHFR*677C>T produces distinct prodromal disease signatures in a mouse model of late-onset Alzheimer’s disease
这项研究表明，新型 LOAD2.Mthfr 677C>T 小鼠模型在缺乏标志性淀粉样蛋白病理的情况下，通过结合人类 MTHFR 677C>T 变体与关键阿尔茨海默病风险因素，展现出了与晚发型阿尔茨海默病相关的独特前驱期脑血管、髓鞘形成及突触特征。
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阿尔茨海默病是一种夺走记忆与身份的疾病，影响着全球数以百万计的人。虽然这种疾病最著名的形式出现在生命早期，但绝大多数病例发生在后期，通常是在65岁之后。科学家们早已知晓，这种晚发型版本并非由单一的基因缺陷引起，而是由多种遗传风险和环境因素在生命周期中不断累积而成的复杂混合物。为了寻找治疗方法，研究人员需要在生物系统中研究这些风险，但要创造出能够真正模拟人类衰老过程中那种混乱、多变现实性的动物模型，已被证明是一项难题。现有的许多模型依赖于强行让动物产生大量的疾病相关蛋白，这所产生的症状与大多数老年患者所经历的那种缓慢、微妙的衰退完全不同。为了弥补这一差距，一项名为 MODEL-AD 的全球行动应运而生，旨在构建携带人类特定遗传风险因子的新型小鼠品系，希望能捕捉到疾病变得严重之前的真实本质。
其中一种遗传风险因子涉及一个名为 MTHFR 的基因中的常见变异。该基因负责提供制造一种有助于身体处理维生素并管理一种称为同型半胱氨酸物质的酶的指令。当 MTHFR 基因携带特定变化时，该酶的工作效率会降低，导致血液中同型半胱氨酸水平升高。高水平的同型半胱氨酸是心脏和血管问题的已知风险，也被认为与患阿尔茨海默病的几率增加有关。然而，这种常见的遗传变异究竟是如何与其他已知的风险相互作用并推动疾病进展的，目前尚不明确。为了回答这个问题，杰克逊实验室（The Jackson Laboratory）的研究人员创建了一种新的小鼠模型，将 MTHFR 变异与另外三种已知与晚发型阿尔茨海默病相关的遗传风险结合在一起：人类版本的 APOE 基因、Trem2 基因中的特定突变，以及人类化的淀粉样前体蛋白。这个携带了全部四种风险因子的新品系，旨在观察 MTHFR 变异是否会以一种更简单模型无法实现的方式，起到“打破平衡”的作用，从而推动疾病的发展。
研究团队对这些小鼠进行了追踪，从它们四个月大开始，一直持续到它们达到 24 个月大（相当于人类的六七十岁）。他们监测了动物的身体健康、行为以及大脑化学变化随时间的变化。令人惊讶的是，这些小鼠并没有出现阿尔茨海默病在大脑中标志性的、肉眼可见的淀粉样蛋白团块，也没有表现出在其他动物模型中常见的严重记忆丧失或意识模糊。它们并没有失去在迷宫中导航或记住去过哪里处的能力。相反，这些变化更加微妙，且隐藏在细胞内部。当研究人员进行细致观察时，他们发现带有 MTHFR 变异的小鼠在基因如何开启和关闭，以及特定蛋白质水平方面表现出了明显的改变。这些变化并非随机，而是直接指向了大脑血管、连接大脑区域的白质健康以及突触（即脑细胞之间通信的微小桥梁）功能方面的问题。
研究表明，这些分子层面的转变并非每只小鼠都相同。其效果在很大程度上取决于小鼠的性别以及它们的年龄。例如，携带 MTHFR 变异的雌性小鼠随着年龄增长，其大脑化学特征与人类阿尔茨海默病的模式表现出更强的关联性，特别是在与细胞压力和大脑结构维护相关的领域。雄性小鼠则表现出不同的模式，包括过度活跃的迹象以及特定免疫细胞（即小胶质细胞）的变化。研究人员还发现，MTHFR 变异的存在似乎加速了某些衰老过程。虽然这些小鼠在肉眼看来并不显得病态或衰弱，但它们的大脑正显示出与患有晚发型阿尔茨海默病的人类患者相匹配的磨损迹象。这种变异似乎使大脑更容易受到损伤，特别是在血管和神经纤维周围的绝缘层方面，即便在没有定义该疾病的巨量蛋白缠结的情况下也是如此。
通过将这些小鼠的遗传和蛋白质数据与收集到的人类患者数据进行对比，研究人员发现了惊人的吻合。年长且带有 MTHFR 变异的小鼠大脑中的分子特征，与受阿尔茨海默病影响的人类大脑模式高度一致。这表明 MTHFR 变异扮演了一个催化剂的角色，将大脑推向一种模仿人类病理状态的功能障碍状态。该研究明确排除了这种变异是通过产生大规模淀粉样斑块来导致疾病的观点，因为实验中并未发现斑块。相反，它表明风险来自于大脑支持系统（包括其血液供应和自我修复能力）更为渐进的崩溃。研究结果表明，这种新的小鼠模型是研究常见遗传风险如何共同导致疾病的强大工具，为测试那些针对阿尔茨海默病血管和代谢根源而非仅仅针对蛋白团块的潜在疗法，提供了一种更具现实意义的方式。
这项工作强调了阿尔茨海默病并非单一事件，而是身体不同系统间损伤的缓慢积累。MTHFR 变异在很大一部分人群中存在，它似乎是众多微小因素之一，当这些因素结合其他风险时，可能导致认知能力下降。研究人员并未声称找到了治愈方法或确定性的病因，但他们确实证明了这种特定的遗传变化会在大脑中产生一组与人类疾病高度相关的独特生物学预警。通过关注这些早期、微妙的血管和细胞通信方面的变化，科学家们或许能够在疾病变得不可逆转之前采取干预措施。这项研究为遗传风险如何在活体系统中相互作用提供了更清晰的图景，推动该领域从“强行制造疾病症状”的模型，转向反映衰老与痴呆症复杂且渐进现实的模型。
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