Clinical antibiotic therapy disrupts microbial bile acid metabolism and depletes secondary bile acids without altering pulmonary antibacterial defense
यद्यपि नैदानिक एंटीबायोटिक चिकित्सा सूक्ष्मजीव पित्त अम्ल चयापचय को बाधित करती है और माध्यमिक पित्त अम्लों को कम करती है, फिर भी यह विशिष्ट चयापचय व्यवधान रोगियों में देखे गए दोषपूर्ण फुफ्फुसीय जीवाणुरोधी रक्षा को मध्यस्थ करता हुआ प्रतीत नहीं होता है।
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अस्पताल उपचार के स्थान हैं, फिर भी वे ऐसे वातावरण भी हैं जहाँ नए संक्रमण पनप सकते हैं। इनमें सबसे खतरनाक निमोनिया के मामले हैं जो मरीज के अस्पताल में भर्ती होने के बाद विकसित होते हैं, जिन्हें अस्पताल-जनित निमोनिया (हॉस्पिटल-एक्वायर्ड निमोनिया) के रूप में जाना जाता है। ये संक्रमण स्वास्थ्य देखभाल से संबंधित बीमारियों में मृत्यु के प्रमुख कारणों में से एक हैं, और इन्हें विकसित होने के लिए एक ज्ञात जोखिम कारक पूर्व में एंटीबायोटिक दवाओं का उपयोग है। हालांकि एंटीबायोटिक्स हानिकारक बैक्टीरिया को मारने के लिए आवश्यक हैं, लेकिन वे व्यापक-स्पेक्ट्रम (ब्रॉड-स्पेक्ट्रम) उपकरण हैं जो अक्सर हमारी आंतों में रहने वाले लाभकारी सूक्ष्मजीवों के विशाल समुदाय को नष्ट कर देते हैं। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से संदेह किया है कि गट माइक्रोबियल इकोसिस्टम (आंत के सूक्ष्मजीवी पारिस्थितिकी तंत्र) का यह व्यवधान शरीर को नए संक्रमणों के प्रति संवेदनशील बना देता है, लेकिन इसका सटीक तंत्र एक रहस्य बना हुआ था। एक प्रमुख सिद्धांत इन गट बैक्टीरिया द्वारा उत्पादित रसायनों के एक विशिष्ट सेट पर केंद्रित था: सेकेंडरी बाइल एसिड्स (द्वितीयक पित्त अम्ल)। ये वे अणु हैं जो तब बनते हैं जब गट माइक्रोब्स प्राइमरी बाइल एसिड्स (प्राथमिक पितط अम्ल) को रूपांतरित करते हैं, जिन्हें लिवर वसा को पचाने में मदद करने के लिए बनाता है। ये सेकेंडरी बाइल एसिड्स ज्ञात हैं कि वे शरीर में यात्रा करते हैं और सिग्नल के रूप में कार्य करते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को ट्यून कर सकते हैं, जिससे संभावित रूप से फेफड़ों को हमलावरों से लड़ने में मदद मिलती है। शोधकर्ताओं के सामने प्रश्न यह था कि क्या एंटीबायोटिक उपचार के कारण इन विशिष्ट रसायनों की कमी ही वह सीधा कारण थी जिससे मरीज निमोनिया के प्रति इतने संवेदनशील हो गए।
बर्लिन के चार्िटे – यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर के वैज्ञानिकों की एक टीम ने इस संबंध की जांच करने के लिए हाथ मिलाया, जिसमें उन्होंने मानव रोगियों से लेकर चूहों के नियंत्रित प्रयोगों तक का सफर तय किया ताकि कारण और प्रभाव के मार्ग का पता लगाया जा सके। उन्होंने उन अस्पताल में भर्ती मरीजों के गट माइक्रोबायोम का अध्ययन करके शुरुआत की जिन्होंने ब्रॉड-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक्स प्राप्त किए थे। उन्नत जेनेटिक सीक्वेंसिंग का उपयोग करते हुए, उन्होंने स्टूल (मल) के नमूनों में बैक्टीरिया के डीएनए की जांच की ताकि यह देखा जा सके कि कौन से सूक्ष्मजीवी कार्य लुप्त हो गए थे। उन्होंने पाया कि एंटीबायोटिक्स ने वास्तव में उस विशिष्ट जेनेटिक मशीनरी को बाधित कर दिया था जिसका उपयोग बैक्टीरिया प्राइमरी बाइल एसिड्स को सेकेंडरी में बदलने के लिए करते हैं। जिन मरीजों ने एंटीबायोटिक्स लिए थे, उनमें वे जीन जो इस रूपांतरण के लिए जिम्मेदार थे, कम हो गए थे, और वे बैक्टीरिया जो इस कार्य को करने में सक्षम थे, गायब थे। जब शोधकर्ताओं ने मरीजों के स्टूल और रक्त में वास्तविक रसायनों को मापा, तो पैटर्न स्पष्ट था: सेकेंडरी बाइल एसिड्स का स्तर काफी गिर गया था, जबकि प्राइमरी बाइल एसिड्स अपरिवर्तित रहे या वास्तव में बढ़ गए। इसने पुष्टि की कि एंटीबायोटिक उपचार ने सफलतापूर्वक गट को इन विशिष्ट सिग्नलिंग अणुओं को बनाने की क्षमता से वंचित कर दिया था, और यह हानि केवल गट तक ही सीमित नहीं थी बल्कि रक्तप्रवाह में भी प्रतिबिंबित हुई थी।
मानव में इस मेटाबॉलिक व्यवधान की पुष्टि होने के बाद, शोधकर्ताओं को यह निर्धारित करने की आवश्यकता थी कि क्या यह फेफड़ों के संक्रमण के बढ़ते जोखिम का कारण था। वे चूहों की ओर मुड़े, पहले एंटीबायोटिक दवाओं के एक कॉकटेल के साथ उनके गट माइक्रोबायोटा को कम किया ताकि मानव स्थिति की नकल की जा सके। जैसा कि अपेक्षित था, ये चूहे निमोनिया का कारण बनने वाले बैक्टीरिया के एक गंभीर स्ट्रेन के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील हो गए, जिससे उनके फेफड़ों में संक्रमण तेजी से फैलने लगा। अगला महत्वपूर्ण परीक्षण यह था: वैज्ञानिकों ने चूहों को उनके पीने के पानी में अतिरिक्त सेकेंडरी बाइल एसिड्स देकर समस्या को ठीक करने का प्रयास किया, जिससे गायब रासायनिक सिग्नल को प्रभावी रूप से बहाल किया जा सके। यदि इन अणुओं की कमी ही असली अपराधी थी, तो इससे चूहों को सुरक्षा मिलनी चाहिए थी। हालांकि, अतिरिक्त बाइल एसिड्स से कोई अंतर नहीं पड़ा; चूहे फेफड़ों के संक्रमण के प्रति उतने ही असुरक्षित रहे जितने कि वे बिना सप्लीमेंट वाले चूहे थे। पूरी तरह से आश्वस्त होने के लिए, टीम ने उन चूहों का भी परीक्षण किया जिन्हें जेनेटिकली इंजीनियर किया गया था ताकि उनमें उस रिसेप्टर की कमी हो जिससे सेकेंडरी बाइल एसिड्स सामान्यतः जुड़ते हैं, और उन चूहों का भी परीक्षण किया जिन्हें उसी रिसेप्टर को सक्रिय करने के लिए डिज़ाइन की गई दवा दी गई थी। हर परिदृश्य में, चाहे रिसेप्टर गायब हो, ओवर-एक्टिवेटेड हो, या रासायनिक सिग्नल को बहाल किया गया हो, चूहों की फेफड़ों के बैक्टीरिया से लड़ने की क्षमता अपरिवर्तित रही।
अध्ययन में फेफड़ों की इम्यून कोशिकाओं की भी जांच की गई ताकि यह देखा जा सके कि क्या बाइल एसिड सिग्नलिंग की कमी शरीर की रक्षा शक्तियों की विफलता का कारण बन रही है। उन्होंने विभिन्न प्रकार की श्वेत रक्त कोशिकाओं (व्हाइट ब्लड सेल्स) की गिनती की और रक्त तथा फेफड़ों के तरल पदार्थ में इम्यून सिग्नलिंग प्रोटीन के स्तर को मापा। परिणामों ने दिखाया कि समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था; इम्यून सिस्टम की कोशिकीय संरचना और संक्रमण के प्रति उसकी रासायनिक प्रतिक्रिया, सेकेंडरी बाइल एसिड्स की अनुपस्थिति या उनके रिसेप्टर की स्थिति से परिवर्तित नहीं हुई थी। यह साक्ष्य दृढ़ता से सुझाव देता है कि हालांकि एंटीबायोटिक्स वास्तव में सेकेंडरी बाइल एसिड्स के उत्पादन को बाधित करते हैं और शरीर से उन्हें कम कर देते हैं, लेकिन यह विशिष्ट मेटाबॉलिक परिवर्तन निमोनिया के बढ़ते जोखिम के पीछे का प्राथमिक चालक नहीं है। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि एंटीबायोटिक उपचार के बाद संक्रमण के प्रति बढ़ी हुई संवेदनशीलता संभवतः अन्य कारकों के कारण है, जैसे कि 'कोलोनाइजेशन रेजिस्टेंस' की सामान्य हानि जो बुरे बैक्टीरिया को गट में पैर जमाने से रोकती है, न कि इन विशिष्ट इम्यून-मॉड्यूलेटिंग रसायनों की हानि के कारण। यह कार्य स्पष्ट करता है कि हालांकि गट और फेफड़े गहराई से जुड़े हुए हैं, लेकिन सेकेंडरी बाइल एसिड्स वाला मार्ग वह टूटा हुआ लिंक नहीं है जो एंटीबायोटिक थेरेपी के बाद मरीजों को निमोनिया के प्रति असुरक्षित बनाता है।
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