Clinical antibiotic therapy disrupts microbial bile acid metabolism and depletes secondary bile acids without altering pulmonary antibacterial defense
臨床的な抗菌薬療法は微生物による胆汁酸代謝を撹乱し二次胆汁酸を枯渇させるが、この特定の代謝的摂動は、患者において観察される肺の抗菌防御能の低下を媒介しているようには見えない。
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病院は癒やしの場であるが、同時に新たな感染症が定着してしまう環境でもある。これらの中でも特に危険なものの一つが、入院後に発症する肺炎、いわゆる院内獲得肺炎である。これらの感染症は医療関連疾患による死亡の主要な原因となっており、そのリスク因子として広く知られているのが、事前の抗菌薬（抗生物質）の使用である。抗菌薬は有害な細菌を死滅させるために不可欠なものであるが、それらは広域スペクトラムの道具であり、しばに私たちの腸内に生息する膨大な数の有益な微生物を根こそぎ奪ってしまう。科学者たちは、この腸内の微生物エコシステムの破壊が身体を新たな感染に対して脆弱にしているのではないかと長年疑ってきたが、その正確なメカニズムは謎のままであった。一つの有力な理論は、これらの腸内細菌によって生成される特定の化学物質、すなわち二次胆汁酸に焦点を当てていた。これらは、肝臓が脂肪の消化を助けるために作る一次胆汁酸を、腸内細菌が変化させることで作られる分子である。これらの二次胆汁酸は体中を巡り、免疫系を調整するシグナルとして作用し、肺が侵入者と戦うのを助ける可能性があることが知られている。研究者たちが直面した問いは、抗菌薬治療によって引き起こされたこれら特定の化学物質の喪失が、患者が肺炎に対してこれほどまでに感受性が高くなった直接的な理由であるのかどうかであった。
ベルリンのシャリテ・ベルリン医科大学の研究チームは、この関連性を調査するために、ヒトの患者から制御されたマウスの実験へと移行し、原因と結果の経路を辿るべく調査を開始した。彼らはまず、広域スペックラムの抗菌薬を投与された入院患者の腸内マイクロバイオームの調査から始めた。高度な遺伝子シーケンシングを用いて、便サンプル中の細菌のDNAを調べ、どの微生物機能が失われたのかを検証した。その結果、抗菌薬が、一次胆汁酸を二次胆汁酸へと変換するために細菌が用いる特定の遺伝的機構を実際に破壊したことが判明した。抗菌薬を服用した患者においては、この変換を担う遺伝子が枯渇しており、このタスクを実行できる細菌も欠落していた。研究者が患者の便および血液中の実際の化学物質を測定したところ、パターンは明白であった。二次胆汁酸のレベルは著しく低下していた一方で、一次胆汁酸は変化していないか、あるいはむしろ増加していたのである。これにより、抗菌薬治療が、これらの特定のシグナル伝達分子を生成する能力を腸内から奪い去ったこと、そしてこの喪失が単に腸内に留まらず、血流にも反映されていることが確認された。
この代謝の混乱がヒトにおいて確認されたため、研究者たちは、それが肺感染症のリスク増加の「原因」であるかどうかを判断する必要があった。彼らはマウスを用い、まず人間と同様の状態を模倣するために、カクテル状の抗菌薬を用いてマウスの腸内細菌叢を減少させた。予想通り、これらのマウスは肺炎を引き起こす重篤な細菌株に対して非常に脆弱になり、肺の中で感染が急速に拡大した。次に、極めて重要なテストが行われた。科学者たちは、抗菌薬処理されたマウスの飲料水に余剰な二次胆汁酸を投与することで、失われた化学的シグナルを事実上回復させ、問題を解決しようと試みた。もし、これらの分子の欠乏が真の元凶であるならば、これはマウスを保護するはずであった。しかし、追加の胆汁酸を与えても効果はなく、マウスは補充剤を受け取らなかったマウスと同様に、肺の感染に対して脆弱なままであった。絶対的な確信を得るために、チームは、二次胆汁酸が通常結合する受容体を欠くように遺伝子操作されたマウス、および同じ受容体を活性化するように設計された薬を投与されたマウスについてもテストを行った。受容体が欠損している場合でも、過剰に活性化されている場合でも、あるいは化学的シグナルが回復した場合でも、あらゆるシナリオにおいて、マウスの肺の細菌と戦う能力に変化は見られなかった。
また、本研究では、胆汁酸のシグナル伝達の欠如が身体の防御力の失敗を引き起こしているのかを確認するために、肺内の免疫細胞の調査も行った。彼らは様々な種類の白血球の数をカウントし、血液および肺液中の免疫シグナルタンパク質のレベルを測定した。その結果、グループ間で有意な差は見られなかった。つまり、免疫系の細胞組成や感染に対する化学的反応は、二次胆汁酸の欠如やその受容体の状態によって変化することはないのである。この証拠は、抗菌薬が確かに腸内での二次胆汁酸の生成を阻害し、体内からのそれらの枯渇を引き起こすものの、この特定の代謝変化が肺炎のリスクを高める主要な要因ではないことを強く示唆している。研究者たちは、抗菌薬治療後の感染に対する感受性の高まりは、これら特定の免疫調節化学物質の喪失ではなく、悪い細菌が最初に腸内に定着するのを防ぐ「定着抵抗性」の一般的な喪失といった、他の要因によるものである可能性が高いと結論づけている。この研究は、腸と肺が深く結びついていることは確かであるが、二次胆汁酸が関与する経路は、抗菌薬療法後に患者を脆弱にする「壊れたリンク」ではないことを明確にしたのである。
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