Clinical antibiotic therapy disrupts microbial bile acid metabolism and depletes secondary bile acids without altering pulmonary antibacterial defense
尽管临床抗生素治疗会破坏微生物胆汁酸代谢并导致次级胆汁酸耗竭，但这种特定的代谢扰动似乎并未介导在患者中观察到的肺部抗菌防御受损。
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医院是治愈疾病的地方，但它们也是新感染可能滋生的环境。在这些感染中最危险的是在患者入院后发生的肺炎，即被称为医院获得性肺炎。这类感染是医疗相关疾病导致死亡的主要原因之一，而既往使用抗生素是导致此类肺炎的一个众所周知的风险因素。虽然抗生素对于杀死有害细菌至关重要，但它们属于广谱工具，往往会清除我们肠道内庞大的益生菌群。科学家长期以来一直怀疑，这种对肠道微生物生态系统的破坏使身体变得脆弱，容易受到新感染的威胁，但其确切机制一直是一个谜。一个领先的理论聚焦于由这些肠道细菌产生的一组特定化学物质：次级胆汁酸。这些分子是由肠道微生物将肝脏制造用于帮助消化脂肪的原发性胆汁酸转化而成的。已知这些次级胆汁酸会在体内旅行，并作为信号调节免疫系统，从而潜在地帮助肺部抵御入侵者。研究人员面临的问题是，由抗生素治疗导致的这些特定化学物质的缺失，是否是患者如此容易患上肺炎的直接原因。
柏林夏里特医学院（Charité – University Medical Center in Berlin）的一个科学家团队着手调查了这一联系，通过从人类患者转向受控的小鼠实验，来追踪因果路径。他们首先观察了接受过广谱抗生素治疗的住院患者的肠道微生物组。利用先进的基因测序技术，他们检查了粪便样本中细菌的 DNA，以观察哪些微生物功能已经丧失。他们发现，抗生素确实破坏了细菌将原发性胆汁酸转化为次级胆汁酸的特定遗传机制。在那些服用过抗生素的患者中，负责这种转化的基因已经枯竭，且能够执行此项任务的细菌也消失了。当研究人员测量患者粪便和血液中的实际化学物质时，模式非常清晰：次级胆汁酸的水平显著下降，而原发性胆汁酸的水平保持不变甚至有所增加。这证实了抗生素治疗确实成功剥夺了肠道产生这些特定信号分子的能力，而且这种缺失不仅局限于肠道，也反映在血液中。
在人类身上确认了这种代谢紊乱后，研究人员需要确定它是否是肺部感染风险增加的原因。他们转向小鼠实验，首先使用一种抗生素鸡尾酒疗法来耗尽小鼠的肠道微生物群，以模拟人类的情况。正如预期，这些小鼠对一种引起肺炎的严重细菌变得更加敏感，使得感染在肺部迅速生长。接下来的关键测试是：科学家尝试通过在饮水中为接受过抗生素处理的小鼠补充额外的次级胆汁酸，从而有效地恢复缺失的化学信号。如果缺乏这些分子是真正的罪魁祸首，那么这应该能保护小鼠。然而，额外的胆汁酸并没有产生任何影响；与未接受补充的小鼠相比，这些小鼠在面对肺部感染时依然同样脆弱。为了绝对确定，团队还测试了基因工程改造后缺乏次级胆汁酸通常结合的受体的小鼠，以及使用了旨在激活该受体的药物的小鼠。在每种情况下，无论是受体缺失、过度激活，还是化学信号得到恢复，小鼠对抗肺部细菌的能力都没有改变。
该研究还检查了肺部的免疫细胞，以观察次级胆汁酸信号的缺失是否导致了身体防御力量的失效。他们统计了各种类型的白细胞，并测量了血液和肺液中的免疫信号蛋白水平。结果显示，各组之间没有显著差异；免疫系统的细胞组成及其对感染的化学反应并未受到次级胆汁酸缺失或其受体状态的影响。这些证据强烈表明，虽然抗生素确实破坏了肠道产生次级胆汁酸的过程并使其在体内减少，但这种特定的代谢变化并不是导致肺炎风险增加的主要驱动因素。研究人员得出结论，抗生素治疗后易感性增加可能是由于其他因素导致的，例如防止坏细菌在肠道内扎根的定植抵抗力的普遍丧失，而不是由于这些特定免疫调节化学物质的缺失。这项工作阐明了虽然肠道和肺部有着深刻的联系，但涉及次级胆汁酸的途径并不是导致患者在抗生素治疗后对肺炎易感脆弱的那个断裂环节。
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