Clinical antibiotic therapy disrupts microbial bile acid metabolism and depletes secondary bile acids without altering pulmonary antibacterial defense
Sebbene la terapia antibiotica clinica interrompa il metabolismo degli acidi biliari microbici e impoverisca gli acidi biliari secondari, questa specifica perturbazione metabolica non sembra mediare l'impegnata difesa antibatterica polmonare osservata nei pazienti.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Gli ospedali sono luoghi di guarigione, eppure sono anche ambienti in cui nuove infezioni possono attecchire. Tra le più pericolose vi sono i casi di polmonite che si sviluppano dopo che un paziente è già stato ricoverato, nota come polmonite nosocomiale. Queste infezioni sono una delle principali cause di morte tra le malattie correlate all'assistenza sanitaria, e un noto fattore di rischio per lo sviluppo delle stesse è l'uso pregresso di antibiotici. Sebbene gli antibiotici siano essenziali per uccidere i batteri nocivi, sono strumenti ad ampio spettro che spesso sterminano la vasta comunità di microbi benefici che vivono nel nostro intestino. Gli scienziati sospettano da tempo che questa interruzione dell'ecosistema microbico intestinale lasci il corpo vulnerabile a nuove infezioni, ma il meccanismo esatto è rimasto un mistero. Una delle teorie principali si è concentrata su un set specifico di sostanze chimiche prodotte da questi batteri intestinali: gli acidi biliari secondari. Queste sono molecole create quando i microbi intestinali trasformano gli acidi biliari primari, che il fegato produce per aiutare la digestione dei grassi. Questi acidi biliari secondari sono noti per viaggiare attraverso il corpo e agire come segnali che possono regolare il sistema immunitario, potenzialmente aiutando i polmoni a combattere gli invasori. La domanda che i ricercatori si sono posti era se la perdita di queste specifiche sostanze chimiche, causata dal trattamento antibiotico, fosse la ragione diretta per cui i pazienti diventavano così suscettibili alla polmonite.
Un team di scienziati della Charité – Universitätsmedizin Berlin si è messo in moto per indagare questo collegamento, passando dai pazienti umani a esperimenti controllati sui topi per tracciare il percorso di causa ed effetto. Hanno iniziato esaminando i microbiomi intestinali di pazienti ospedalizzati che avevano ricevuto antibiotici ad ampio spettro. Utilizzando tecniche avanzate di sequenziamento genetico, hanno esaminato il DNA dei batteri nei campioni di feci per vedere quali funzioni microbiche fossero andate perdute. Hanno scoperto che gli antibiotici avevano effettivamente interrotto la specifica macchina genetica che i batteri usano per convertire gli acidi biliari primari in secondari. Nei pazienti che avevano assunto antibiotici, i geni responsabili di questa conversione erano diminuiti e i batteri capaci di svolgere questo compito erano assenti. Quando i ricercatori hanno misurato gli effettivi composti chimici nelle feci e nel sangue dei pazienti, il quadro era chiaro: i livelli di acidi biliari secondari erano scesi significativamente, mentre gli acidi biliari primari rimanevano invariati o addirittura aumentavano. Ciò ha confermato che il trattamento antibiotico aveva rimosso con successo dall'intestino la capacità di produrre queste specifiche molecole di segnalazione, e che questa perdita non era limitata solo all'intestino ma si rifletteva anche nel sangue.
Con questa interruzione metabolica confermata negli esseri umani, i ricercatori dovevano determinare se fosse la causa del maggiore rischio di infezione polmonare. Si sono rivolti ai topi, depauperando prima il loro microbiota intestinale con un cocktail di antibiotici per mimare la condizione umana. Come previsto, questi topi sono diventati molto più suscettibili a un ceppo batterico severo che causa la polmonite, permettendo all'infezione di crescere rapidamente nei loro polmoni. Il test critico è arrivato successivamente: gli scienziati hanno cercato di risolvere il problema somministrando ai topi trattati con antibiotici degli acidi biliari secondari extra nella loro acqua da bere, ripristinando efficacemente il segnale chimico mancante. Se la mancanza di queste molecole fosse stata la vera colpevole, questo avrebbe dovuto proteggere i topi. Tuttavia, gli acidi biliari extra non hanno fatto alcuna differenza; i topi rimanevano vulnerabili all'infezione polmonare tanto quanto quelli che non avevano ricevuto il supplemento. Per essere assolutamente certi, il team ha anche testato topi geneticamente modificati per mancare del recettore al quale gli acidi biliari secondari normalmente si legano, nonché topi trattati con un farmaco progettato per attivare quello stesso recettore. In ogni scenario, sia che il recettore fosse assente, sovra-attivato o che il segnale chimico fosse stato ripristinato, la capacità dei topi di combattere l'infezione batterica polmonare rimaneva invariata.
Lo studio ha anche esaminato le cellule immunitarie nei polmoni per vedere se la mancanza della segnalazione degli acidi biliari stesse causando un fallimento nelle forze di difesa del corpo. Hanno contato i vari tipi di globuli bianchi e misurato i livelli di proteine di segnalazione immunitaria nel sangue e nel fluido polmonare. I risultati non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi; la composizione cellulare del sistema immunitario e la sua risposta chimica all'infezione non erano alterate dall'assenza di acidi biliari secondari o dallo stato del loro recettore. Questa evidenza suggerisce fortemente che, sebbene gli antibiotici interrompano effettivamente la produzione di acidi biliari secondari nell'intestino e li depletino dal corpo, questo specifico cambiamento metabolico non è il driver principale dietro l'aumento del rischio di polmonite. I ricercatori concludono che l'aumentata suscettibilità all'infezione dopo il trattamento antibiotico è probabilmente dovuta ad altri fattori, come la perdita generale di resistenza alla colonizzazione che impedisce ai batteri cattivi di prendere piede nell'intestino fin dall'inizio, piuttosto che alla perdita di queste specifiche sostanze chimiche immunomodulatrici. Il lavoro chiarisce che, sebbene l'intestino e i polmoni siano profondamente connessi, il percorso che coinvolge gli acidi biliari secondari non è l'anello interrotto che rende i pazienti vulnerabili alla polmonite dopo la terapia antibiotica.
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