The reactivity pattern of HMGB1 autoantibodies in systemic lupus erythematosus is associated with longer disease duration with the linker region between the DNA-binding B- box and the C-terminal tail being widely recognised
यह अध्ययन प्रकट करता है कि सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमैटोससस वाले रोगियों में व्यापक एंटी-एचएमजीबी1 (anti-HMGB1) ऑटोएंटीबॉडी प्रतिक्रियाशीलता देखी जाती है, जो विशेष रूप से बी-बॉक्स (B-box) और सी-टर्मिनल टेल (C-terminal tail) के बीच स्थित लिंकर 2 क्षेत्र को लक्षित करती है, एक ऐसा पैटर्न जो लंबे रोग अवधि से जुड़ा है और रोगियों एवं स्वस्थ नियंत्रणों दोनों में देखा गया है।
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मानव शरीर में, प्रतिरक्षा प्रणाली एक सतर्क रक्षा बल के रूप में कार्य करती है, जो बैक्टीरिया और वायरस जैसे हमलावरों की लगातार निगरानी करती रहती है। ऐसा करने के लिए, यह विशिष्ट विदेशी लक्ष्यों से चिपकने वाले Y-आकार के प्रोटीन, जिन्हें एंटीबॉडी कहा जाता है, का उत्पादन करती है, जो उन्हें विनाश के लिए चिह्नित करते हैं। हालाँकि, सिस्टेमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (systemic lupus erythematosus) नामक स्थिति में, यह प्रणाली दोषपूर्ण हो जाती है। केवल बाहरी खतरों पर ध्यान केंद्रित करने के बजाय, प्रतिरक्षा प्रणाली मित्र और शत्रु के बीच अंतर करने की अपनी क्षमता खो देती है और शरीर के अपने ऊतकों पर हमला करने लगती है। यह आत्म-विनाश उन संकेतों और प्रोटीनों के अराजक मिश्रण से प्रेरित होता है जो कोशिकाओं के तनावग्रस्त या मृत होने पर निकलते हैं। ऐसा ही एक प्रोटीन, जिसे वैज्ञानिक HMGB1 कहते हैं, सामान्यतः एक कोशिका के केंद्रक (nucleus) के भीतर सुरक्षित रूप से रहता है, जो DNA को व्यवस्थित करने में मदद करता है। जब कोई कोशिका क्षतिग्रस्त होती है, तो यह प्रोटीन आसपास के ऊतकों में निकल जाता है, जहाँ यह एक संकट संकेत (distress signal) के रूप में कार्य करता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को चिल्लाकर बताता है कि कुछ गलत है। ल्यूपस वाले लोगों में, यह संकेत बहुत तेज़ और बहुत लंबे समय तक चलता हुआ प्रतीत होता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली उच्च सतर्कता की स्थिति में बनी रहती है।
शोधकर्ता लंबे समय से जानते हैं कि ल्यूपस वाले लोग ऐसे एंटीबॉडी का उत्पादन करते हैं जो गलती से इस HMGB1 प्रोटीन को लक्षित करते हैं, लेकिन इस गलती की सटीक प्रकृति एक रहस्य बनी हुई थी। यह स्पष्ट नहीं था कि ये एंटीबॉडी प्रोटीन पर समग्र रूप से हमला कर रहे थे या इसके विशिष्ट हिस्सों पर ध्यान केंद्रित कर रहे थे। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि प्रोटीन के विभिन्न हिस्सों के अलग-अलग काम होते हैं; कुछ हिस्से सूजन (inflammation) को ट्रिगर करते हैं, जबकि अन्य इसे शांत कर सकते हैं। यदि एंटीबॉडी गलत जगह पर प्रहार कर रहे हैं, तो वे बीमारी को और खराब कर सकते हैं, या शायद वे सूजन को रोकने की कोशिश कर रहे हैं। नॉर्वे और स्वीडन के वैज्ञानिकों की एक टीम ने यह मानचित्रण करने का प्रयास किया कि ये एंटीबॉडी वास्तव में कहाँ जुड़ रहे थे। उन्होंने ल्यूपस के 210 रोगियों और 100 स्वस्थ व्यक्तियों के रक्त के नमूने एकत्र किए, और ऐसे एंटीबॉडी की तलाश की जो HMGB1 को पहचानते हों। उन्होंने रक्त का परीक्षण पूर्ण प्रोटीन और इसके छोटे, अलग किए गए टुकड़ों के विरुद्ध किया, ठीक वैसे ही जैसे यह जांचना कि क्या एक चाबी पूरे ताले में फिट बैठती है या केवल उसके अंदर की किसी एक विशिष्ट पिन में।
परिणामों ने दिखाया कि ल्यूपस वाले लोगों में इन एंटीबॉडी के स्तर स्वस्थ समूह की तुलना में काफी अधिक थे, और ये एंटीबॉडी चयनात्मक नहीं थे; वे एक साथ प्रोटीन के कई हिस्सों को पहचानने की प्रवृत्ति रखते थे। हालाँकि, एंटीबॉडी की मात्रा रोगी के लक्षणों की दैनिक गंभीरता के साथ घटती-बढ़ती नहीं दिखी। इसके बजाय, शोधकर्ताओं ने इन एंटीबॉडी की उपस्थिति और व्यक्ति के इस बीमारी के साथ रहने की अवधि के बीच एक शांत लेकिन निरंतर संबंध पाया। किसी व्यक्ति ने जितने लंबे समय तक ल्यूपस के साथ जीवन व्यतीत किया, उनके पास व्यापक, बहु-लक्षित एंटीबॉडी प्रतिक्रिया होने की संभावना उतनी ही अधिक थी। यह सुझाव देता है कि इस प्रोटीन के संबंध में प्रतिरक्षा प्रणाली का भ्रम कोई अचानक होने वाली घटना नहीं है, बल्कि वर्षों में होने वाला एक धीमा, संचित परिवर्तन है।
यह देखने के लिए कि प्रोटीन के किन हिस्सों को लक्षित किया जा रहा था, टीम ने एक उच्च-रिज़ॉल्यूशन तकनीक का उपयोग किया जिसने HMGB1 अनुक्रम (sequence) के हजारों सूक्ष्म, ओवरलैपिंग टुकड़ों के विरुद्ध रक्त का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि एंटीबॉडी मुख्य रूप से प्रोटीन के उन प्रसिद्ध हिस्सों पर हमला नहीं कर रहे थे जिन्हें पहले सबसे महत्वपूर्ण माना जाता था। इसके बजाय, एंटीबॉडी भारी मात्रा में प्रोटीन के एक विशिष्ट हिस्से पर चिपके थे जो दो प्रमुख खंडों के बीच एक 'कनेक्टर' (जोड़ने वाले भाग) के रूप में कार्य करता है। यह कनेक्टर क्षेत्र, जो प्रोटीन के मध्य और अंत के बीच स्थित है, दोनों ल्यूपस रोगियों और स्वस्थ नियंत्रण समूहों में सबसे अधिक पहचाना जाने वाला स्थान था। जहाँ स्वस्थ लोग ज्यादातर इस कनेक्टर पर ही अपना हमला रोक देते थे, वहीं ल्यूपस रोगी अक्सर अपनी पहचान को प्रोटीन के अंतिम छोर (tail end) तक विस्तृत कर देते थे।
प्रोटीन के अंत तक पहुँचने वाला यह व्यापक हमला, उन रोगियों में अधिक देखा गया जो लंबे समय से बीमार थे। अध्ययन में इस बात के प्रमाण नहीं मिले कि ये एंटीबॉडी बीमारी की तत्काल, दैनिक सूजन को संचालित कर रहे थे, और न ही इसने यह सिद्ध किया कि वे हानिकारक या सहायक थे। शोधकर्ताओं ने जो स्थापित किया वह एक स्पष्ट पैटर्न है: जैसे-जैसे ल्यूपस बना रहता है, प्रतिरक्षा प्रणाली के एंटीबॉडी के लक्ष्य अधिक व्यापक होते जाते हैं, जो एक एकल केंद्र से प्रोटीन की संरचना पर व्यापक हमले की ओर बढ़ते हैं। एंटीबॉडी कहाँ बंधते हैं, इसका यह विस्तृत मानचित्र भविष्य के अनुसंधान के लिए एक नया आधार प्रदान करता है, जिससे वैज्ञानिकों को यह समझने में मदद मिलेगी कि क्या इन विशिष्ट लक्ष्यों का उपयोग बीमारी के इतिहास को ट्रैक करने के लिए या ऐसे उपचार विकसित करने के लिए किया जा सकता है जो प्रतिरक्षा प्रणाली की गलत चेतावनी को शांत कर सकें।
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