The reactivity pattern of HMGB1 autoantibodies in systemic lupus erythematosus is associated with longer disease duration with the linker region between the DNA-binding B- box and the C-terminal tail being widely recognised
이 연구는 전신성 홍반성 루푸스 환자들이 특히 B-박스와 C-말단 꼬리 사이의 링커 2 영역을 표적으로 하는 광범위한 항-HMGB1 자가항체 반응성을 나타내며, 이러한 패턴은 질병 기간이 길어지는 것과 연관되어 있고 환자와 건강한 대조군 모두에서 관찰된다는 것을 밝혀냈다.
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인체에서 면역 체계는 박테리아나 바이러스와 같은 침입자를 끊임없이 탐색하는 경계 태세의 방어 부대 역할을 합니다. 이를 위해 면역 체계는 Y자 모양의 단백질인 항체를 생성하여 특정 외부 표적에 달라붙게 함으로써 이를 파괴 대상으로 표시합니다. 그러나 전신성 홍반성 루푸스라고 알려진 질환에서는 이 체계가 오작동을 일으킵니다. 외부의 위협에만 집중하는 대신, 면역 체계는 친구와 적을 구별하는 능력을 상실하고 신체의 조직 자체를 공격하기 시작합니다. 이러한 자기 파괴는 세포가 스트레스를 받거나 사멸할 때 방출되는 신호와 단백질의 혼란스러운 결합에 의해 발생합니다. 과학자들이 HMGB1이라고 부르는 이 단백질 중 하나는 정상적으로는 세포 내부의 핵 속에 안전하게 머물며 DNA를 조직하는 것을 돕습니다. 세포가 손상되면 이 단백질은 주변 조직으로 탈출하며, 무언가 잘못되었다고 면역 체계에 소리치는 구조 신호 역할을 합니다. 루푸스 환자들에게서 이 신호는 너무 크고 길게 지속되어, 면역 체계를 고도의 경계 상태로 유지시키는 것으로 보입니다.
연구자들은 루푸스 환자들이 이 HMGB1 단백질을 잘못 표적으로 삼는 항체를 생성한다는 사실을 오래전부터 알고 있었지만, 이 실수의 정확한 성격은 여전히 미스터리로 남아 있었습니다. 이 항체들이 단백질 전체를 공격하는 것인지, 아니면 특정 부분만을 정밀하게 겨냥하는 것인지가 불분명했습니다. 이 구분은 중요합니다. 왜냐하면 단백질의 각 부분은 서로 다른 역할을 수행하기 때문입니다. 어떤 부분은 염증을 유발하는 반면, 다른 부분은 염증을 가라앉힐 수도 있습니다. 만약 항체가 엉뚱한 지점을 타격하고 있다면, 질병을 악화시키거나 혹은 아마도 염증을 멈추려 노력하고 있는 것일 수도 있습니다. 노르웨이와 스웨덴의 과학자 팀은 이 항체들이 정확히 어디에 결합하는지를 지도화하기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 210명의 루푸스 환자와 100명의 건강한 대조군으로부터 혈액 샘사를 수집하여, HMGB1을 인식하는 항체를 찾았습니다. 그들은 열쇠가 전체 자물쇠에 맞는지, 아니면 그 안의 특정 핀 하나에만 맞는지 확인하는 것과 유사하게, 전체 단백질과 더 작고 분리된 조각들을 대상으로 혈액을 테스트했습니다.
결과에 따르면, 루푸스 환자들은 건강한 집단보다 이러한 항체 수치가 유의미하게 높았으며, 이 항체들은 까다롭지 않았습니다. 즉, 한 번에 단백질의 여러 부분을 인식하는 경향을 보였습니다. 그러나 항체의 양은 환자의 일상적인 증상 심각도에 따라 오르내리는 것처럼 보이지 않았습니다. 대신, 연구진은 이 항체의 존재와 환자가 질병을 앓아온 기간 사이에 조용하지만 꾸준한 연관성이 있음을 발견했습니다. 루푸스를 앓은 기간이 길어질수록, 더 폭넓고 다중 표적을 가진 항체 반응을 보일 가능성이 높았습니다. 이는 이 단백질에 대한 면역 체계의 혼란이 갑작스러운 발작이 아니라, 수년에 걸쳐 서서히 축적되는 변화임을 시사합니다.
팀은 어떤 부분이 단백질의 표적이 되는지 정확히 알아내기 위해, HMGB1 서열의 수천 개의 작고 겹쳐진 조각들을 대상으로 혈액을 테스트하는 고해 resolution 기술을 사용했습니다. 그들은 항체들이 이전에 가장 중요하다고 생각되었던 주요 부위들을 주로 공격하는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 항체들은 두 주요 섹션 사이의 연결 고리 역할을 하는 단백질의 특정 구간에 압도적으로 달라붙었습니다. 이 연결 부위는 단백질의 중간과 끝 사이에 위치하며, 루푸스 환자와 건강한 대조군 모두에서 가장 빈번하게 인식되는 지점이었습니다. 건강한 사람들은 주로 이 연결 부위에서 공격을 멈췄지만, 루푸스 환자들은 인식을 확장하여 단백질의 꼬리 부분까지 포함하는 경우가 많았습니다.
이 연결 부위를 넘어 단백질의 맨 끝까지 도달하는 이러한 광범위한 공격은 환자가 더 오랫동안 아팠던 경우에 더 자주 관찰되었습니다. 연구진은 이 항체들이 질병의 즉각적이고 일상적인 염증을 유발한다는 증거를 찾지 못했으며, 이들이 해롭거나 혹은 유익하다는 것도 입증하지 못했습니다. 연구진이 확립한 것은 명확한 패턴입니다. 즉, 루푸스가 지속됨에 따라 면역 체계의 항체는 표적이 더욱 광범위해지며, 단일 초점에서 단백질 구조에 대한 광범위한 공격으로 이동한다는 것입니다. 항체가 결합하는 위치에 대한 이 상세한 지도는 향-후 연구를 위한 새로운 토대를 제공하며, 과학자들이 이러한 특정 표적을 질병의 이력을 추적하거나 면역 체계의 잘못된 경보를 진정시킬 수 있는 치료법을 개발하는 데 활용할 수 있도록 돕습니다.
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