The reactivity pattern of HMGB1 autoantibodies in systemic lupus erythematosus is associated with longer disease duration with the linker region between the DNA-binding B- box and the C-terminal tail being widely recognised
Diese Studie zeigt, dass Patienten mit systemischem Lupus erythematodes eine breite Anti-HMGB1-Autoantikörperreaktivität aufweisen, die insbesondere auf die Linker-2-Region zwischen der B-Box und dem C-terminalen Schwanz abzielt, ein Muster, das mit einer längeren Krankheitsdauer assoziiert ist und sowohl bei Patienten als auch bei gesunden Kontrollen beobachtet wurde.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Im menschlichen Körper fungiert das Immunsystem als eine wachsame Verteidigungstruppe, die ständig nach Eindringlingen wie Bakterien und Viren sucht. Um dies zu tun, produziert es Y-förmige Proteine, die Antikörper genannt werden, welche sich an spezifische fremde Ziele heften und diese zur Zerstörung markieren. Bei einer als Systemischer Lupus Erythematodesus bekannten Erkrankung funktioniert dieses System jedoch fehlerhaft. Anstatt sich nur auf externe Bedrohungen zu konzentrieren, verliert das Immunsystem die Fähigkeit, Freund von Feind zu unterscheiden, und beginnt, das eigene Gewebe des Körpers anzugreifen. Diese Selbstzerstörung wird durch eine chaotische Mischung aus Signalen und Proteinen angetrieben, die freigesetzt werden, wenn Zellen gestresst werden oder absterben. Eines dieser Proteine, das Wissenschaftler als HMGB1 bezeichnen, lebt normalerweise sicher im Zellkern und hilft dabei, die DNA zu organisieren. Wenn eine Zelle beschädigt wird, entweicht dieses Protein in das umliegende Gewebe, wo es als Notsignal fungiert und das Immunsystem anschreit, dass etwas nicht stimmt. Bei Menschen mit Lupus scheint dieses Signal zu laut und zu lange zu werden, was das Immunsystem in einem Zustand höchster Alarmbereitschaft hält.
Forscher wissen schon lange, dass Menschen mit Lupus Antikörper produzieren, die fälschlicherweise dieses HMGB1-Protein angreifen, aber die genaue Natur dieses Irrtums blieb ein Rätsel. Es war unklar, ob diese Antikörper das Protein als Ganzes angriffen oder sich auf spezifische Teile davon konzentrierten. Diese Unterscheidung ist wichtig, da verschiedene Teile des Proteins unterschiedliche Aufgaben haben; einige Teile lösen Entzündungen aus, während andere diese vielleicht lindern. Wenn die Antikörper die falsche Stelle treffen, könnten sie die Krankheit verschlimmern oder vielleicht versuchen sie, die Entzündung zu stoppen. Ein Team von Wissenschaftlern aus Norwegen und Schweden setzte sich zum Ziel, genau zu kartieren, wo diese Antikörper binden. Sie sammelten Blutproben von 210 Lupus-Patienten und 100 gesunden Personen und suchten nach Antikörpern, die HMGB1 erkannten. Sie testeten das Blut gegen das vollständige Protein und gegen kleinere, isolierte Stücke davon, ganz so, als würde man prüfen, ob ein Schlüssel in ein ganzes Schloss passt oder nur in einen spezifischen Stift innerhalb des Schlosses.
Die Ergebnisse zeigten, dass Menschen mit Lupus signifikant höhere Mengen dieser Antikörper aufwiesen als die gesunde Gruppe, und diese Antikörper waren nicht wählerisch; sie tendierten dazu, mehrere Teile des Proteins gleichzeitig zu erkennen. Die Menge der Antikörper schien jedoch nicht mit der täglichen Schwere der Symptome des Patienten zu steigen oder zu sinken. Stattdessen fanden die Forscher eine leise, aber stetige Verbindung zwischen dem Vorhandensein dieser Antikörper und der Zeit, die eine Person bereits mit der Krankheit lebt. Je länger jemand an Lupus litt, desto wahrscheinlicher war es, dass er eine breite, auf mehrere Ziele ausgerichtete Antikörperreaktion zeigt. Dies deutet darauf hin, dass die Verwirrung des Immunsystems bezüglich dieses Proteins kein plötzlicher Schub ist, sondern eine langsame, sich über Jahre hinweg anhäufende Veränderung.
Um genau zu sehen, welche Teile des Proteins angegriffen wurden, nutzte das Team eine hochauflösende Technik, bei der das Blut gegen tausende winzige, überlappende Schnipsel der HMGB1-Sequenz getestet wurde. Sie entdeckten, dass die Antikörper nicht primär die Hauptabschnitte des Proteins angriffen, die zuvor als die wichtigsten galten. Stattdessen hefteten sich die Antikörper überwältigend an einen spezifischen Abschnitt des Proteins, der als Verbindungsstück zwischen zwei großen Abschnitten dient. Diese Verbindungsregion, die sich zwischen der Mitte und dem Ende des Proteins befindet, war die am häufigsten erkannte Stelle sowohl bei den Lupus-Patienten als auch bei den gesunden Kontrollpersonen. Während gesunde Menschen ihren Angriff meist an diesem Verbindungsstück stoppten, dehnten die Lupus-Patienten ihre Erkennung oft bis zum Ende des Proteins aus.
Dieser breitere Angriff, der über die Verbindungsstelle hinaus bis zum äußersten Ende des Proteins reichte, wurde häufiger bei Patienten beobachtet, die schon länger krank waren. Die Studie fand keine Hinweise darauf, dass diese Antikörper die unmittelbare, tägliche Entzündung der Krankheit vorantreiben, noch bewies sie, dass sie schädlich oder hilfreich seien. Was die Forscher jedoch etablierten, war ein klares Muster: Mit fortschreitendem Lupus wird die Zielsetzung der Antikörper des Immemsystems weitläufiger und bewegt sich von einem einzelnen Fokus zu einem breiteren Angriff auf die Struktur des Proteins. Diese detaillierte Karte dessen, wo die Antikörper binden, bietet eine neue Grundlage für die zukünftige Forschung und hilft Wissenschaftlern zu verstehen, ob diese spezifischen Ziele dazu verwendet werden können, die Geschichte der Krankheit zu verfolgen oder Behandlungen zu entwickeln, die den Fehlalarm des Immunsystems beruhigen könnten.
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