A preregistered test that outcome-permuted data also pass: mathematical coupling in a pan-cancer analysis of proliferation adjustment in prognostic gene expression studies
यह शोध पत्र एक पूर्व-पंजीकृत पैन-कैंसर विश्लेषण के माध्यम से यह प्रदर्शित करता है कि रोगनिरोधी जीन अभिव्यक्ति अध्ययनों में गणितीय युग्मन (मैथमेटिकल कपलिंग) के संबंध में एक परिकल्पना काफी हद तक निर्माण के माध्यम से ही पुष्ट हुई थी, क्योंकि परीक्षण मानदंड परिणाम-परिवर्तित (परम्यूटेड) शून्य डेटा पर लागू होने पर भी पूरे किए गए थे, जो झूठे भ्रमपूर्ण निष्कर्षों से बचने के लिए विश्लेषणात्मक पाइपलाइनों को परिणाम-परिवर्तित डेटा के विरुद्ध मान्य करने की महत्वपूर्ण आवश्यकता को रेखांकित करता है।
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कैंसर अनुसंधान की दुनिया में, वैज्ञानिक अक्सर उन विशिष्ट जीन की तलाश करते हैं जो इस बात के चेतावनी संकेत के रूप में कार्य करते हैं कि रोगी की बीमारी कैसे आगे बढ़ेगी। ट्यूमर में इन जीनों की गतिविधि का विश्लेषण करके, शोधकर्ता इस बात की भविष्यवाणी करने की आशा करते हैं कि रोगी लंबे समय तक जीवित रहेगा या कम समय के लिए। हालांकि, ट्यूमर जटिल होते हैं, और उनका व्यवहार कई कारकों से प्रभावित होता है, जैसे कि रोगी की आयु, ट्यूमर का आकार, और कैंसर कोशिकाएं कितनी तेजी से विभाजित हो रही हैं। इस क्षेत्र में एक बड़ी चुनौती यह पहचानना है कि क्या कोई जीन वास्तव में उत्तरजीविता (survival) का एक अद्वितीय भविष्यवक्ता है या वह केवल उस सामान्य गति को दर्शाता है जिस पर ट्यूमर बढ़ रहा है। यदि कोई शोधकर्ता इस बात का ध्यान रखना भूल जाता है कि कैंसर कितनी तेजी से विभाजित हो रहा है, तो वह गलती से किसी विशिष्ट जीन को उत्तरजीविता की भविष्यवाणी करने का श्रेय दे सकता है, जबकि वास्तव में वह जीन कोशिका विभाजन की तेज गति वाली ट्रेन पर सवार एक यात्री मात्र है। इस समस्या को 'मैथमैटिकल कपलिंग' (गणितीय युग्मन) के रूप में जाना जाता है, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ दो माप केवल इसलिए आपस में जुड़े होते हैं क्योंकि उन्हें एक ही अंतर्निहित डेटा का उपयोग करके निकाला गया है, जिससे एक झूठा संबंध पैदा होता है।
सून वू नाम नामक एक शोधकर्ता ने यह परीक्षण करने के लिए एक विशिष्ट विचार पर काम किया कि ये जीन सूचियाँ कैसे बनाई जाती हैं और क्या मानक सांख्यिकीय विधियाँ अनजाने में एक ऐसे पैटर्न की पुष्टि कर सकती हैं जो वास्तव में वहां मौजूद ही नहीं है। यह अध्ययन बीस विभिन्न कैंसर समूहों के डेटा के एक बड़े संग्रह पर केंद्रित था, जिसमें चौदह प्रकार के कैंसर और लगभग पाँच हजार व्यक्ति शामिल थे। लक्ष्य यह देखना था कि क्या एक "प्रोलिफरेशन स्कोर" (प्रसार स्कोर)—जो यह मापता है कि कैंसर कोशिकाएं कितनी तेजी से विभाजित हो रही हैं—को समायोजित करने से उन जीनों की सूची बदल जाएगी जो उत्तरजीविता की भविष्यवाणी करते प्रतीत होते हैं। शोधकर्ता के पास एक पूर्व-पंजीकृत योजना (preregistered plan) थी, जिसका अर्थ है कि विश्लेषण के नियम डेटा देखने से पहले ही लिख दिए गए थे, ताकि प्रक्रिया निष्पक्ष और पारदर्शी बनी रहे। योजना ने भविष्यवाणी की थी कि जब कोशिका विभाजन की गति को सांख्यिकीय मॉडलों में जोड़ा जाएगा, तो अन्य जीनों का अनुमानित महत्व सभी विभिन्न कैंसर प्रकारों में एक बहुत ही विशिष्ट और अनुमानित तरीके से बदलेगा।
जब वास्तविक रोगी डेटा पर विश्लेषण चलाया गया, तो परिणाम भविष्यवाणी के साथ पूरी तरह मेल खा गए। डेटा ने दिखाया कि जीनों का महत्व ठीक उसी तरह बदला जैसा कि योजना ने पूर्वानुमान लगाया था, और यह पैटर्न प्रत्येक बीस कैंसर समूहों के लिए सत्य साबित हुआ। पहली नज़र में, यह एक मजबूत पुष्टि लग सकती है कि सांख्यिककल विधि अपने उद्देश्य के अनुसार काम कर रही है। हालांकि, शोधकर्ता ने फिर एक महत्वपूर्ण जांच की जो ऐसे अध्ययनों में शायद ही कभी की जाती है। उन्होंने उसी डेटा को लिया और उत्तरजीविता परिणामों को आपस में बदल दिया (shuffle)—अर्थात, उन्होंने यह यादृच्छिक (randomize) कर दिया कि कौन जीवित रहा और कौन मर गया—ताकि कोई भी जीन उत्तरजीविता का वास्तविक भविष्यवक्ता न रह सके। इस बदली हुई वास्तविकता में, जहाँ कुछ भी मायने नहीं रखता था, फिर से वही सांख्यिकीय परीक्षण चलाया गया। आश्चर्यजनक रूप से, वह परीक्षण अभी भी सफल रहा। बदले हुए डेटा ने वास्तविक डेटा के समान ही सभी मानदंडों को पूरा किया, जिससे बिना किसी वास्तविक जैविक संकेत के भी पैटर्न की पुष्टि हुई।
यह निष्कर्ष उन मूलभूत दोषों को उजागर करता है कि इन परीक्षणों की व्याख्या कैसे की जाती है। जिस पैटर्न की शोधकर्ता तलाश कर रहे थे, वह किसी वास्तविक जैविक संबंध या 'कन्फाउंडिंग' (भ्रमित करने वाले कारक) नामक विशिष्ट प्रकार की त्रुटि का संकेत नहीं है। इसके बजाय, यह पैटर्न गणित के भीतर ही "निर्मित" है। चूंकि नया माप (कोशिका विभाजन की गति) उसी जीन डेटा से प्राप्त किया गया है जिसका उपयोग अन्य जीनों की गणना के लिए किया गया है, इसलिए सांख्यिकीय मॉडल गणितीय रूप से एक संबंध दिखाने के लिए मजबूर हैं, चाहे वह संबंध वास्तविक हो या नकली। परीक्षण इस गणितीय संरचना के प्रति इतना संवेदनशील था कि वह वास्तविक जैविक प्रभाव और संख्याओं के यादृच्छिक फेरबदल के बीच अंतर नहीं कर सका। वास्तव में, सौ में से बानवे परीक्षणों में, परीक्षण सफल हो जाता, भले ही वास्तव में कुछ भी नहीं हो रहा था।
अध्ययन ने यह भी देखा कि जब मॉडलों में विभिन्न कारकों को जोड़ा गया तो महत्वपूर्ण जीनों की सूची कैसे बदली। जब शोधकर्ताओं ने अपनी गणनाओं में कैंसर के चरण (कैंसर कितना फैल गया है) या कोशिका विभाजन की गति को जोड़ा, तो महत्वपूर्ण भविष्यवक्ताओं के रूप में दिखने वाले जीनों की संख्या नाटकीय रूप से गिर गई। कुछ मामलों में, इन कारकों को जोड़ने से उन जीनों में से आधे से अधिक हट गए जो पहले महत्वपूर्ण दिखाई देते थे। यह सुझाव देता है कि "प्रोग्नोस्टिक जीन" (रोग निदान संबंधी जीन) की सूची कोई स्थिर जैविक सत्य नहीं है, बल्कि एक ऐसी सूची है जो इस बात पर निर्भर करती है कि शोधकर्ता अपने मॉडल में किन अन्य कारकों को शामिल करना चुनता है। यदि कोई शोधकर्ता यह ध्यान नहीं रखता है कि ट्यूमर कितनी तेजी से विभाजित हो रहा है, तो वह अपनी सूची में ऐसे कई जीन शामिल कर सकता है जो केवल उस गति को दर्शा रहे हैं, न कि रोगी के भविष्य के बारे में कोई अद्वितीय जानकारी प्रदान कर रहे हैं।
अंतिम निष्कर्ष यह है कि एक पूर्व-पंजीकृत परिकल्पना की पुष्टि केवल इस तरह से की जा सकती है जैसे डेटा को बनाया गया है, न कि इसलिए कि परिकल्पना सत्य है। शोधकर्ता ने प्रदर्शित किया कि विश्लेषण योजना को अंतिम रूप देने से पहले 'परम्यूटेड डेटा' (क्रमपरिवर्तित डेटा)—जहाँ परिणामों को यादृच्छिक किया गया है—पर परीक्षण चलाना इस मुद्दे को तुरंत उजागर कर देता। यदि परीक्षण तब भी पास हो जाता है जब कुछ भी घटित नहीं हो रहा होता, तो वास्तविक डेटा का उपयोग करते समय होने वाली घटनाओं को सिद्ध करने के लिए उस पर भरोसा नहीं किया जा सकता। यह अध्ययन एक चेतावनी है कि जटिल जीन अध्ययनों में, महत्वपूर्ण जीनों की सूची विश्लेषण के दौरान किए गए निर्णयों के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होती है। शोधकर्ताओं को इस बात के प्रति पारदर्शी होने की आवश्यकता है कि वे किन कारकों के लिए समायोजन करते हैं, और उन्हें यह समझना चाहिए कि उन कारकों को बदलने से उनके परिणाम नाटकीय रूप से बदल सकते हैं, जिससे कभी-कभी शुरू में महत्वपूर्ण दिखने वाले दो-तिहाई जीन भी हट जाते हैं।
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