A preregistered test that outcome-permuted data also pass: mathematical coupling in a pan-cancer analysis of proliferation adjustment in prognostic gene expression studies
Cet article démontre, par une analyse pan-cancer préenregistrée, qu'une hypothèse concernant le couplage mathématique dans les études de l'expression génique pronostique a été confirmée en grande partie par construction, car les critères de test ont été satisfaits même lorsqu'ils étaient appliqués à des données nulles aux résultats permutés, soulignant la nécessité critique de valider les pipelines analytiques par rapport à des résultats permutés pour éviter des conclusions de confusion erronées.
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Dans le monde de la recherche sur le cancer, les scientifiques recherchent souvent des gènes spécifiques qui agissent comme des signaux d'alarme indiquant comment la maladie d'un patient va progresser. En analysant l'activité de ces gènes dans une tumeur, les chercheurs espèrent prédire si un patient survivra plus ou moins longtemps. Cependant, les tumeurs sont complexes et leur comportement est influencé par de nombreux facteurs, tels que l'âge du patient, la taille de la tumeur et la rapidité avec laquelle les cellules cancéreuses se divisent. Un défi majeur dans ce domaine est de distinguer un gène qui est un véritable prédicteur unique de survie d'un gène qui reflète simplement la vitesse générale de croissance de la tumeur. Si un chercheur oublie de tenir compte de la vitesse à laquelle le cancer se divise, il pourrait attribuer à tort à un gène spécifique la prédiction du résultat, alors qu'en réalité, ce gène n'est qu'un passager dans le train à grande vitesse de la division cellulaire. Ce problème est connu sous le nom de couplage mathématique, une situation où deux mesures sont liées simplement parce qu'elles ont été calculées à partir des mêmes données sous-jacentes, créant un faux sentiment de connexion.
Un chercheur nommé Soon Woo Nam s'est donné pour mission de tester une idée spécifique concernant la manière dont ces listes de gènes sont créées et si les méthodes statistiques standards peuvent accidentellement confirmer un schéma qui n'existe pas réellement. L'étude s'est concentrée sur une vaste collection de données provenant de vingt groupes différents de patients cancéreux, couvrant quatorze types de cancer et près de cinq mille individus. Le but était de voir si l'ajustement d'un « score de prolifération » — une mesure de la rapidité avec laquelle les cellules cancéreuses se divisent — modifierait la liste des gènes qui semblent prédire la survie. Le chercheur avait un plan préenregistré, ce qui signifie que les règles de l'analyse avaient été écrites avant d'examiner les données, afin de garantir que le processus soit équitable et transparent. Le plan prédisait que lorsque la vitesse de division cellulaire serait ajoutée aux modèles statistiques, l'importance estimée des autres gènes changerait d'une manière très spécifique et prévisible à travers tous les types de cancer.
Lorsque l'analyse a été appliquée aux données réelles des patients, les résultats ont parfaitement concordé avec la prédiction. Les données ont montré que l'importance des gènes a évolué exactement comme le plan l'avait prévu, et ce schéma s'est avéré vrai pour chacun des vingt groupes de cancer. À première vue, cela pourrait ressembler à une forte confirmation que la méthode statistique fonctionne comme prévu. Cependant, le chercheur a ensuite effectué un contrôle crucial, rarement pratiqué dans de telles études. Il a pris les mêmes données et a mélangé les résultats de survie — en randomisant essentiellement qui vivait et qui mourait — de sorte qu'aucun gène ne puisse être un véritable prédicteur de survie. Dans cette version brouillée de la réalité, où rien n'avait d'importance, le même test statistique a été exécuté à nouveau. Étonnamment, le test a tout de même réussi. Les données mélangées répondaient à tous les mêmes critères que les données réelles, confirmant le schéma même s'il n'y avait aucun signal biologique réel à trouver.
Cette découverte révèle une faille fondamentale dans l'interprétation de ces tests. Le schéma que le chercheur cherchait n'est pas le signe d'une véritable relation biologique ou d'un type spécifique d'erreur appelée confusion. Au contraire, le schéma est « intégré » dans les mathématiques elles-mêmes. Parce que la nouvelle mesure (la vitesse de division cellulaire) est dérivée des mêmes données géniques utilisées pour calculer les autres gènes, les modèles statistiques sont mathématiquement forcés de montrer une relation, qu'elle soit réelle ou fausse. Le test était si sensible à cette structure mathématique qu'il ne pouvait pas faire la distinction entre un effet biologique réel et un simple mélange aléatoire de chiffres. En fait, dans quatre-vingt-douze cas sur cent, le test aurait réussi, même si rien ne se passait réellement.
L'étude a également examiné comment la liste des gènes importants changeait lorsque différents facteurs étaient ajoutés aux modèles. Lorsque les chercheurs ajoutaient le stade du cancer (sa propagation) ou la vitesse de division cellulaire à leurs calculs, le nombre de gènes apparaissant comme des prédicteurs significatifs chutait de manière spectaculaire. Dans certains cas, l'ajout de ces facteurs supprimait plus de la moitié des gènes qui semblaient auparavant importants. Cela suggère que la liste des « gènes pronostiques » n'est pas un ensemble de vérités biologiques fixes, mais plutôt une liste qui dépend fortement des autres facteurs que le chercheur choisit d'inclure dans son modèle. Si un chercheur ne tient pas compte de la vitesse à laquelle la tumeur se divise, il pourrait inclure dans sa liste de nombreux gènes qui ne font que refléter cette vitesse, plutôt que d'offrir des informations uniques sur l'avenir du patient.
La conclusion ultime est qu'une hypothèse préenregistrée peut être confirmée simplement par la manière dont les données sont construites, et non parce que l'hypothèse est vraie. Le chercheur a démontré que l'exécution d'un test sur des données permutées — où les résultats sont randomisés — avant de finaliser le plan d'analyse aurait exposé ce problème immédiatement. Si le test réussit alors que rien ne se passe, il ne peut pas être fiable pour prouver que quelque chose se passe lorsque les données réelles sont utilisées. L'étude sert de rappel que, dans les études géniques complexes, la liste des gènes importants est extrêmement sensible aux choix faits lors de l'analyse. Les chercheurs doivent être transparents sur les facteurs pour lesquels ils effectuent des ajustements, et ils doivent comprendre que modifier ces facteurs peut radicalement altérer les résultats, supprimant parfois les deux tiers des gènes qui semblaient initialement significatifs.
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