Marginal and conditional summary measures: transportability and compatibility across studies

Sintesi Tecnica: Misure Riassuntive Marginali e Condizionali: Trasportabilità e Compatibilità tra Studi

Enunciato del Problema
Il documento affronta una fonte critica, spesso trascurata, di eterogeneità nella sintesi delle evidenze: l'incompatibilità tra misure riassuntive marginali (incondizionate) e condizionali. Sebbene sia ben stabilito che le misure non collassabili (ad esempio, odds ratio, hazard ratio) non coincidano con le loro controparti marginali anche in assenza di modifica dell'effetto, questo lavoro sostiene che la questione si estenda anche alle misure collassabili (ad esempio, risk ratio) quando è presente una modifica dell'effetto.

Il problema centrale è che gli stimandi marginali e condizionali corrispondono a diverse domande decisionali e possiedono interpretazioni differenti. Nella sintesi delle evidenze, in particolare nei confronti indiretti di trattamenti (ITC) e nelle meta-analisi, la "poolsing ingenua" di queste misure incompatibili può introdurre distorsioni. Ciò è aggravato quando gli studi riportano diverse misure riassuntive o quando vengono applicati metodi di aggiustamento per le covariate per trasportare gli effetti del trattamento da una popolazione di studio a una popolazione target. Un divario specifico identificato è che le covariate non convenzionalmente descritte come modificatori dell'effetto (covariate puramente prognostiche) possono comunque modificare gli effetti del trattamento a livello di popolazione per le misure non collassabili, compromettendo di conseguenza la trasportabilità.

Metodologia
Gli autori adottano un quadro teorico basato sulla notazione dei risultati potenziali e sulla definizione di stimando dell'ICH E9 (R1). Non presentano nuovi dati empirici, ma chiariscono le proprietà matematiche e le interpretazioni di vari stimandi sotto diversi meccanismi ipotetici di generazione dei risultati.

La metodologia comprende:

1. Definizioni Formali: Definizione di quattro stimandi chiave:
   • Effetto del Trattamento Marginale (MTE): Un contrasto di funzioni delle aspettative marginali dei risultati ($E[Y^1] - E[Y^0]$).
   • Effetto del Trattamento Condizionale (CTEX): Un contrasto delle aspettative condizionate date specifiche valori delle covariate ($E[Y^1|X=x] - E[Y^0|X=x]$).
   • Effetto del Trattamento Condizionale alle Medie (CTEM): Il CTEX valutato al valore medio della covariate ($\bar{X}$).
   • Effetto del Trattamento Condizionale Medio di Popolazione (PACTE): La media del CTEX attraverso la distribuzione di popolazione delle covariate ($E_X[CTEX]$).
2. Modellazione Generativa: Gli autori analizzano questi stimandi sotto tre modelli parametrici ipotetici di generazione dei risultati all'interno di un quadro di Modello Lineare Generalizzato (GLM):
   • CTEX Omogeneo: Gli effetti del trattamento sono costanti tra gli individui (nessuna interazione).
   • CTEX Eterogeneo Lineare: Gli effetti del trattamento variano linearmente con una covariate (interazione presente).
   • CTEX Eterogeneo Non Lineare (Quadratico): Gli effetti del trattamento variano in modo non lineare (quadratico) con una covariate.
3. Analisi della Collassabilità: Il documento esamina come l'ordine delle operazioni (media prima o dopo l'applicazione della funzione di collegamento $g(\cdot)$) influisca sull'equivalenza degli stimandi, distinguendo tra misure direttamente collassabili (differenza di medie, differenza di rischi), misure collassabili ma non direttamente collassabili (risk ratio) e misure non collassabili (odds ratio, hazard ratio).
4. Applicazione agli ITC: I risultati teorici sono applicati al contesto dei metodi di aggiustamento per le covariate utilizzati nei confronti indiretti di trattamenti (ad esempio, MAIC, STC, ML-NMR), mappando metodi specifici agli stimandi che producono.

Contributi e Risultati Chiave
Il documento fornisce una tassonomia degli stimandi marginali e chiarisce le condizioni in cui diverse misure riassuntive coincidono o divergono:

• Non Equivalenza degli Stimatori: Gli autori dimostrano che MTE, CTEM e PACTE sono generalmente distinti.
  • Nei modelli omogenei, MTE è uguale a CTEM e PACTE per le misure direttamente collassabili (collegamento identità) ma diverge per le misure non collassabili (collegamento logit), dove il MTE dipende dalla distribuzione congiunta completa delle covariate prognostiche.
  • Nei modelli eterogenei lineari, MTE è uguale a CTEM e PACTE per le misure direttamente collassabili. Tuttavia, per le misure non direttamente collassabili (ad esempio, log risk ratio), il MTE non può essere espresso come una semplice funzione dei coefficienti del modello e delle medie delle covariate; richiede la distribuzione congiunta completa dei modificatori dell'effetto e delle covariate prognostiche.
  • Nei modelli eterogenei non lineari, CTEM e PACTE sono fondamentalmente distinti. A causa della disuguaglianza di Jensen, il PACTE (media di funzioni non lineari) non è uguale al CTEM (funzione della media). Il MTE coincide con il PACTE per il collegamento identità ma diverge per collegamenti non lineari.
• Ruolo delle Covariate Prognostiche: Una scoperta significativa è che le covariate puramente prognostiche (quelle che non interagiscono con il trattamento) possono modificare l'effetto del trattamento marginale per le misure non collassabili. Di conseguenza, la trasportabilità è minacciata non solo dalle differenze nei modificatori dell'effetto, ma anche dalle differenze nella distribuzione dei fattori prognostici.
• Stimandi Specifici per Metodo: Il documento mappa i metodi esistenti di aggiustamento per le covariate ai loro stimandi target:
  • MAIC e STC-G stimano il MTE.
  • STC-P, NMI e cross-NMR stimano il CTEM.
  • ML-NMR può stimare PACTE o MTE.
• Rischi di Incompatibilità: L'analisi evidenzia che combinare stime da metodi diversi (ad esempio, un MTE da MAIC con un CTEM da STC-P) in un confronto indiretto porta a incompatibilità degli stimandi e potenziale distorsione. Ciò è particolarmente acuto quando gli studi riportano stime condizionate basate su diversi insiemi di covariate.

Significato e Affermazioni
Il documento afferma che la scelta della misura riassuntiva è una componente fondamentale della domanda di ricerca, eppure è spesso trattata come una considerazione secondaria in quadri come PICO. Gli autori sostengono che:

1. Chiarificazione della Terminologia: Il documento stabilisce una terminologia precisa per distinguere tra stimandi marginali e condizionali, prevenendo la confusione spesso riscontrata nella letteratura dove termini come "effetti marginali" sono usati in modo ambiguo (ad esempio, confondendo CTEM con PACTE).
2. Avvertimento contro la Poolsing Ingenua: Gli autori sottolineano che la poolsing ingenua di misure marginali e condizionali nella sintesi delle evidenze produce distorsioni. Sostengono che bisogna prestare attenzione per garantire che i metodi di sintesi combinino misure riassuntive compatibili.
3. Necessità di Dati Individuali dei Pazienti (IPD): Il documento suggerisce che risolvere l'incompatibilità degli stimandi è significativamente più facile con il pieno accesso ai dati individuali dei pazienti. Gli IPD consentono l'uso di metodi come ML-NMR o meta-regressione su IPD, che possono produrre qualsiasi misura riassuntiva marginale o condizionale desiderata senza problemi di incompatibilità e possono aggiustare per le distribuzioni delle covariate in qualsiasi popolazione target.
4. Rivalutazione della Trasportabilità: Il lavoro sfida la visione convenzionale secondo cui solo i modificatori dell'effetto influenzano la trasportabilità, mostrando che le covariate prognostiche possono alterare gli effetti marginali per le misure non collassabili.

In conclusione, il documento funge da guida metodologica per la sintesi delle evidenze, esortando i ricercatori a definire esplicitamente e allineare gli stimandi tra gli studi per garantire una trasportabilità e compatibilità valide, in particolare nel contesto dei confronti indiretti di trattamenti e delle valutazioni delle tecnologie sanitarie.