Marginal and conditional summary measures: transportability and compatibility across studies

Resumen Técnico: Medidas Resumidas Marginales y Condicionales: Transportabilidad y Compatibilidad entre Estudios

Enunciado del Problema
El artículo aborda una fuente crítica, a menudo pasada por alto, de heterogeneidad en la síntesis de la evidencia: la incompatibilidad entre las medidas resumidas marginales (incondicionales) y las condicionales. Si bien está bien establecido que las medidas no colapsables (por ejemplo, razones de posibilidades, razones de riesgos) no coinciden con sus contrapartes marginales incluso en ausencia de modificación del efecto, este trabajo argumenta que el problema se extiende a las medidas colapsables (por ejemplo, razones de riesgo) cuando está presente la modificación del efecto.

El problema central es que los estimandos marginales y condicionales corresponden a diferentes preguntas de decisión y poseen interpretaciones distintas. En la síntesis de la evidencia, particularmente en las comparaciones indirectas de tratamientos (CIT) y los metanálisis, la "agregación ingenua" de estas medidas incompatibles puede introducir sesgo. Esto se ve exacerbado cuando los estudios reportan diferentes medidas resumidas o cuando se aplican métodos de ajuste por covariables para transportar los efectos del tratamiento desde una población de ensayo a una población objetivo. Una brecha específica identificada es que las covariables no convencionalmente descritas como modificadoras del efecto (covariables puramente pronósticas) pueden aún modificar los efectos del tratamiento a nivel poblacional para las medidas no colapsables, comprometiendo así la transportabilidad.

Metodología
Los autores emplean un marco teórico basado en la notación de resultados potenciales y la definición de estimando de la ICH E9 (R1). No presentan nuevos datos empíricos, sino que clarifican las propiedades matemáticas y las interpretaciones de diversos estimandos bajo diferentes mecanismos hipotéticos de generación de resultados.

La metodología implica:

1. Definiciones Formales: Definición de cuatro estimandos clave:
   • Efecto del Tratamiento Marginal (ETM): Un contraste de funciones de las expectativas de resultados marginales ($E[Y^1] - E[Y^0]$).
   • Efecto del Tratamiento Condicional (ETC): Un contraste de expectativas condicionales dadas valores específicos de covariables ($E[Y^1|X=x] - E[Y^0|X=x]$).
   • Efecto del Tratamiento Condicional en las Medias (ETCM): El ETC evaluado en el valor medio de la covariable ($\bar{X}$).
   • Efecto del Tratamiento Condicional Promedio Poblacional (ETCPP): El promedio del ETC a través de la distribución poblacional de las covariables ($E_X[ETC]$).
2. Modelado Generativo: Los autores analizan estos estimandos bajo tres modelos paramétricos hipotéticos de generación de resultados dentro de un marco de Modelo Lineal Generalizado (MLG):
   • ETC Homogéneo: Los efectos del tratamiento son constantes entre individuos (sin interacción).
   • ETC Heterogéneo Lineal: Los efectos del tratamiento varían linealmente con una covariable (interacción presente).
   • ETC Heterogéneo No Lineal (Cuadrático): Los efectos del tratamiento varían de forma no lineal (cuadráticamente) con una covariable.
3. Análisis de Colapsabilidad: El artículo examina cómo el orden de las operaciones (promediar antes o después de aplicar la función de enlace $g(\cdot)$) afecta la equivalencia de los estimandos, distinguiendo entre medidas directamente colapsables (diferencia de medias, diferencia de riesgos), medidas colapsables pero no directamente colapsables (razón de riesgos) y medidas no colapsables (razón de posibilidades, razón de riesgos).
4. Aplicación a las CIT: Los hallazgos teóricos se aplican al contexto de los métodos de ajuste por covariables utilizados en las comparaciones indirectas de tratamientos (por ejemplo, MAIC, STC, ML-NMR), mapeando métodos específicos a los estimandos que producen.

Contribuciones y Resultados Clave
El artículo proporciona una taxonomía de los estimandos marginales y clarifica las condiciones bajo las cuales diferentes medidas resumidas coinciden o divergen:

• No Equivalencia de Estimadores: Los autores demuestran que el ETM, el ETCM y el ETCPP son generalmente distintos.
  • En modelos homogéneos, el ETM es igual al ETCM y al ETCPP para medidas directamente colapsables (enlace identidad) pero diverge para medidas no colapsables (enlace logit), donde el ETM depende de la distribución conjunta completa de las covariables pronósticas.
  • En modelos heterogéneos lineales, el ETM es igual al ETCM y al ETCPP para medidas directamente colapsables. Sin embargo, para medidas no directamente colapsables (por ejemplo, logaritmo de la razón de riesgos), el ETM no puede expresarse como una función simple de los coeficientes del modelo y las medias de las covariables; requiere la distribución conjunta completa de los modificadores del efecto y las covariables pronósticas.
  • En modelos heterogéneos no lineales, el ETCM y el ETCPP son fundamentalmente distintos. Debido a la desigualdad de Jensen, el ETCPP (promedio de funciones no lineales) no es igual al ETCM (función del promedio). El ETM coincide con el ETCPP para el enlace identidad pero diverge para enlaces no lineales.
• Papel de las Covariables Pronósticas: Un hallazgo significativo es que las covariables puramente pronósticas (aquellas que no interactúan con el tratamiento) pueden modificar el efecto del tratamiento marginal para las medidas no colapsables. En consecuencia, la transportabilidad se ve amenazada no solo por diferencias en los modificadores del efecto, sino también por diferencias en la distribución de los factores pronósticos.
• Estimandos Específicos del Método: El artículo mapea los métodos existentes de ajuste por covariables a sus estimandos objetivo:
  • MAIC y STC-G estiman el ETM.
  • STC-P, NMI y cross-NMR estiman el ETCM.
  • ML-NMR puede estimar el ETCPP o el ETM.
• Riesgos de Incompatibilidad: El análisis destaca que combinar estimaciones de diferentes métodos (por ejemplo, un ETM de MAIC con un ETCM de STC-P) en una comparación indirecta conduce a incompatibilidad de estimandos y posible sesgo. Esto es particularmente agudo cuando los ensayos reportan estimaciones condicionales basadas en diferentes conjuntos de covariables.

Significado y Afirmaciones
El artículo afirma que la elección de la medida resumida es un componente fundamental de la pregunta de investigación, sin embargo, a menudo se trata como una consideración secundaria en marcos como PICO. Los autores argumentan que:

1. Clarificación de la Terminología: El artículo establece una terminología precisa para distinguir entre estimandos marginales y condicionales, previniendo la confusión a menudo encontrada en la literatura donde términos como "efectos marginales" se utilizan de manera ambigua (por ejemplo, confundiendo ETCM con ETCPP).
2. Advertencia contra la Agregación Ingenua: Los autores enfatizan que la agregación ingenua de medidas marginales y condicionales en la síntesis de la evidencia produce sesgo. Afirman que se debe tener cuidado para asegurar que los métodos de síntesis combinen medidas resumidas compatibles.
3. Necesidad de Datos Individuales de Pacientes (DIP): El artículo sugiere que resolver la incompatibilidad de estimandos es significativamente más fácil con el acceso completo a los datos individuales de pacientes. Los DIP permiten el uso de métodos como ML-NMR o meta-regresión con DIP, los cuales pueden producir cualquier medida resumida marginal o condicional deseada sin problemas de incompatibilidad y pueden ajustar las distribuciones de covariables en cualquier población objetivo.
4. Reevaluación de la Transportabilidad: El trabajo desafía la visión convencional de que solo los modificadores del efecto impactan la transportabilidad, mostrando que las covariables pronósticas pueden alterar los efectos marginales para las medidas no colapsables.

En conclusión, el artículo sirve como una guía metodológica para la síntesis de la evidencia, instando a los investigadores a definir y alinear explícitamente los estimandos entre estudios para asegurar una transportabilidad y compatibilidad válidas, particularmente en el contexto de las comparaciones indirectas de tratamientos y las evaluaciones de tecnología sanitaria.