Marginal and conditional summary measures: transportability and compatibility across studies

Resumo Técnico: Medidas de Resumo Marginais e Condicionais: Transportabilidade e Compatibilidade entre Estudos

Declaração do Problema
O artigo aborda uma fonte crítica, frequentemente negligenciada, de heterogeneidade na síntese de evidências: a incompatibilidade entre medidas de resumo marginais (incondicionais) e condicionais. Embora seja bem estabelecido que medidas não colapsáveis (por exemplo, razões de chances, razões de risco) não coincidem com suas contrapartes marginais mesmo na ausência de modificação de efeito, este trabalho argumenta que a questão se estende a medidas colapsáveis (por exemplo, razões de risco) quando há modificação de efeito presente.

O problema central é que os estimandos marginais e condicionais correspondem a diferentes questões de decisão e possuem interpretações distintas. Na síntese de evidências, particularmente em comparações indiretas de tratamentos (CITs) e meta-análises, a "agregação ingênua" dessas medidas incompatíveis pode introduzir viés. Isso é exacerbado quando estudos reportam diferentes medidas de resumo ou quando métodos de ajuste de covariáveis são aplicados para transportar efeitos de tratamento de uma população de ensaio para uma população-alvo. Uma lacuna específica identificada é que covariáveis não convencionalmente descritas como modificadoras de efeito (covariáveis puramente prognósticas) ainda podem modificar efeitos de tratamento ao nível da população para medidas não colapsáveis, comprometendo assim a transportabilidade.

Metodologia
Os autores empregam um quadro teórico baseado na notação de resultados potenciais e na definição de estimando do ICH E9 (R1). Eles não apresentam novos dados empíricos, mas esclarecem as propriedades matemáticas e as interpretações de diversos estimandos sob diferentes mecanismos hipotéticos de geração de resultados.

A metodologia envolve:

1. Definições Formais: Definição de quatro estimandos-chave:
   • Efeito de Tratamento Marginal (ETM): Um contraste de funções das expectativas marginais de resultado ($E[Y^1] - E[Y^0]$).
   • Efeito de Tratamento Condicional (ETC): Um contraste das expectativas condicionais dadas valores específicos de covariáveis ($E[Y^1|X=x] - E[Y^0|X=x]$).
   • Efeito de Tratamento Condicional nas Médias (ETCM): O ETC avaliado no valor médio da covariável ($\bar{X}$).
   • Efeito de Tratamento Condicional Médio da População (ETCMP): A média do ETC através da distribuição populacional de covariáveis ($E_X[ETC]$).
2. Modelagem Generativa: Os autores analisam esses estimandos sob três modelos paramétricos hipotéticos de geração de resultados dentro de um quadro de Modelo Linear Generalizado (MLG):
   • ETC Homogêneo: Efeitos de tratamento constantes entre indivíduos (sem interação).
   • ETC Heterogêneo Linear: Efeitos de tratamento variam linearmente com uma covariável (interação presente).
   • ETC Heterogêneo Não Linear (Quadrático): Efeitos de tratamento variam de forma não linear (quadraticamente) com uma covariável.
3. Análise de Colapsabilidade: O artigo examina como a ordem das operações (média antes ou depois de aplicar a função de ligação $g(\cdot)$) afeta a equivalência dos estimandos, distinguindo entre medidas diretamente colapsáveis (diferença de médias, diferença de risco), colapsáveis mas não diretamente colapsáveis (razão de risco) e medidas não colapsáveis (razão de chances, razão de risco).
4. Aplicação às CITs: As descobertas teóricas são aplicadas ao contexto de métodos de ajuste de covariáveis usados em comparações indiretas de tratamentos (por exemplo, MAIC, STC, ML-NMR), mapeando métodos específicos para os estimandos que produzem.

Principais Contribuições e Resultados
O artigo fornece uma taxonomia de estimandos marginais e esclarece as condições sob as quais diferentes medidas de resumo coincidem ou divergem:

• Não Equivalência de Estimadores: Os autores demonstram que ETM, ETCM e ETCMP são geralmente distintos.
  • Em modelos homogêneos, o ETM equivale ao ETCM e ao ETCMP para medidas diretamente colapsáveis (função de ligação identidade), mas diverge para medidas não colapsáveis (função de ligação logit), onde o ETM depende da distribuição conjunta completa de covariáveis prognósticas.
  • Em modelos heterogêneos lineares, o ETM equivale ao ETCM e ao ETCMP para medidas diretamente colapsáveis. No entanto, para medidas não diretamente colapsáveis (por exemplo, log da razão de risco), o ETM não pode ser expresso como uma função simples dos coeficientes do modelo e das médias de covariáveis; requer a distribuição conjunta completa de modificadores de efeito e covariáveis prognósticas.
  • Em modelos heterogêneos não lineares, o ETCM e o ETCMP são fundamentalmente distintos. Devido à desigualdade de Jensen, o ETCMP (média de funções não lineares) não equivale ao ETCM (função da média). O ETM coincide com o ETCMP para a função de ligação identidade, mas diverge para ligações não lineares.
• Papel das Covariáveis Prognósticas: Uma descoberta significativa é que covariáveis puramente prognósticas (aquelas que não interagem com o tratamento) podem modificar o efeito de tratamento marginal para medidas não colapsáveis. Consequentemente, a transportabilidade é ameaçada não apenas por diferenças em modificadores de efeito, mas também por diferenças na distribuição de fatores prognósticos.
• Estimandos Específicos por Método: O artigo mapeia métodos existentes de ajuste de covariáveis para seus estimandos-alvo:
  • MAIC e STC-G estimam o ETM.
  • STC-P, NMI e cross-NMR estimam o ETCM.
  • ML-NMR pode estimar o ETCMP ou o ETM.
• Riscos de Incompatibilidade: A análise destaca que combinar estimativas de diferentes métodos (por exemplo, um ETM do MAIC com um ETCM do STC-P) em uma comparação indireta leva à incompatibilidade de estimandos e a viés potencial. Isso é particularmente agudo quando ensaios relatam estimativas condicionais baseadas em diferentes conjuntos de covariáveis.

Significado e Alegações
O artigo alega que a escolha da medida de resumo é um componente fundamental da questão de pesquisa, embora seja frequentemente tratada como uma consideração secundária em estruturas como PICO. Os autores argumentam que:

1. Esclarecimento da Terminologia: O artigo estabelece terminologia precisa para distinguir entre estimandos marginais e condicionais, prevenindo a confusão frequentemente encontrada na literatura onde termos como "efeitos marginais" são usados de forma ambígua (por exemplo, confundindo ETCM com ETCMP).
2. Aviso contra a Agregação Ingênua: Os autores enfatizam que a agregação ingênua de medidas marginais e condicionais na síntese de evidências produz viés. Eles afirmam que deve-se ter cuidado para garantir que os métodos de síntese combinem medidas de resumo compatíveis.
3. Necessidade de Dados de Pacientes Individuais (DPI): O artigo sugere que resolver a incompatibilidade de estimandos é significativamente mais fácil com acesso total a dados de pacientes individuais. Os DPI permitem o uso de métodos como ML-NMR ou meta-regressão com DPI, que podem produzir qualquer medida de resumo marginal ou condicional desejada sem problemas de incompatibilidade e podem ajustar-se às distribuições de covariáveis em qualquer população-alvo.
4. Reavaliação da Transportabilidade: O trabalho desafia a visão convencional de que apenas modificadores de efeito impactam a transportabilidade, mostrando que covariáveis prognósticas podem alterar efeitos marginais para medidas não colapsáveis.

Em conclusão, o artigo serve como um guia metodológico para síntese de evidências, instando pesquisadores a definir e alinhar explicitamente estimandos entre estudos para garantir transportabilidade e compatibilidade válidas, particularmente no contexto de comparações indiretas de tratamentos e avaliações de tecnologia em saúde.