Pangenome discovery and characterization of human protein-coding duplicated genes

Immagina che il tuo corpo sia una biblioteca enorme e frenetica che contiene i manuali di istruzioni per costruire e far funzionare un essere umano. Per decenni, gli scienziati hanno pensato di aver catalogato ogni singolo libro in questa biblioteca, ma c'era una sezione complicata: la "Zona Copia-Incolla". In questa parte della biblioteca, interi capitoli di istruzioni venivano duplicati ripetutamente, creando pile di pagine quasi identiche. Poiché queste pagine apparivano così simili, i bibliotecari (gli scienziati) non riuscivano a distinguere quale copia fosse quale, quindi spesso ignoravano semplicemente i duplicati o assumevano che fossero bozze rotte e inutili. Questo è importante perché quelle sezioni disordinate e duplicate sono proprio dove si stanno scrivendo le nuove storie più eccitanti: luoghi in cui i nostri corpi potrebbero stare inventando strumenti del tutto nuovi per aiutarci a pensare, crescere o adattarci. Per risolvere questo enigma, gli scienziati avevano bisogno di un modo migliore per leggere la biblioteca, passando da fotocopie sfocate a scansioni 3D ad alta definizione per vedere esattamente come i duplicati differiscano tra loro.

Questo articolo è come una squadra di super-detective che finalmente sta decifrando il codice di quella disordinata "Zona Copia-Incolla" nel DNA umano. I ricercatori hanno utilizzato un nuovo potente set di strumenti: 298 genomi umani assemblati con letture lunghe (che agiscono come mappe ad alta risoluzione della nostra biblioteca genetica) e una collezione massiccia di 5,6 miliardi di trascritti cDNA a lunghezza intera da 83 tessuti diversi (che sono come registrazioni dei libri della biblioteca effettivamente letti ad alta voce). Combinando questi elementi, sono stati in grado di esaminare 493 famiglie di geni duplicati e hanno scoperto una cosa sorprendente: 2.713 potenziali geni che mancano completamente dalla nostra mappa di riferimento standard. Questi non sono semplici glitch casuali; sono probabilmente polimorfici nel numero di copie, il che significa che persone diverse hanno numeri diversi di queste copie, proprio come alcune famiglie potrebbero avere copie extra di una ricetta preferita mentre altre no.

Quando il team ha guardato da vicino le famiglie di geni dove riuscivano a distinguere le copie, ha scoperto che il 60,0% di esse è in realtà attivo e funzionante, mantenendo intatti i propri "open reading frames" (le parti del codice che creano proteine funzionali). Ancora più interessante, il 45,7% di questi geni funzionanti è più attivo nel cervello, negli embrioni o nei testicoli, suggerendo che svolgano un ruolo cruciale nel nostro sviluppo e nelle nostre funzioni complesse. Il team ha anche corretto 386 modelli genici esistenti, inclusi 150 che erano completamente mancanti o diversi dall'attuale annotazione "gold standard" T2T-CHM13. Hanno inoltre riclassificato 236 geni (35,1%) che erano precedentemente considerati "pseudogeni" rotti come veri geni codificanti proteine, perché hanno trovato prove del fatto che questi geni vengono trascritti, hanno un codice funzionante e possiedono promotori accessibili (gli interruttori "on") nella cromatina.

Lo studio ha anche misurato quanto questi geni siano "costretti", ovvero quanto rigorosamente la natura li protegga dal cambiare. Hanno scoperto che il 24,2% di questi geni a duplicazione segmentale (SD) mostra segni di protezione sia dai cambiamenti nel numero di copie che dalle mutazioni degli amminoacidi, il che significa che sono probabilmente importanti per la sopravvivenza. Tuttavia, c'è un colpo di scena nella storia: la maggior parte di questi geni importanti e protetti è antica, ereditata dai nostri lontani antenati. Al contrario, solo il 16,2% dei nuovi geni duplicati e derivati, emersi recentemente nella linea evolutiva umana, mostra questa stessa evidenza di costrizione. Ciò suggerisce che, mentre la nostra biblioteca genetica sta costantemente aggiungendo nuovi capitoli duplicati, la maggior parte di queste nuove aggiunte è ancora in fase di test da parte dell'evoluzione, e solo una piccola frazione si è dimostrata abbastanza essenziale da essere rigorosamente difesa. In definitiva, questo approccio del pangenoma conferisce agli scienziati la precisione necessaria per distinguere tra geni funzionali e pseudogeni rotti, evidenziando le specifiche innovazioni genetiche che sono emerse più recentemente nell'evoluzione umana.