Pangenome discovery and characterization of human protein-coding duplicated genes

あなたの体は、人間を構築し運営するための指示書を収めた、巨大で活気あふれる図書館であると想像してみてください。何十年もの間、科学者たちはこの図書館にあるすべての本をカタログ化したと考えてきましたが、そこには厄介なセクションがありました。それが「コピー＆ペースト・ゾーン」です。この図書館の一部では、指示書の章全体が何度も何度も複製され、ほぼ同一のページが積み重なっていました。これらのページはあまりにも似通っていたため、司書たち（科学者）はどのコピーがどれであるかを判別できず、重複分を無視するか、あるいは壊れた役に立たない下書きであると見なすことがよくありました。これが重要なのは、これら乱雑で複製されたセクションこそが、実は最もエキサイティングな新しい物語が書かれている場所であり、私たちの体が思考したり、成長したり、適応したりするための全く新しい道具を発明している可能性がある場所だからです。このパズルを解くために、科学者たちは図書館を読み解くためのより優れた方法、つまり、本のぼやけたコピーから、重複部分がどのように異なるのかを正確に見極めるための高解像度な3Dスキャンへと移行する必要がありました。

この論文は、その乱雑な「コピー＆ペースト・ゾーン」のコードをようやく解読した、スーパー探偵チームのようなものです。研究者たちは強力な新しいツールキットを使用しました。それは、298個のロングリード・アセンブルされたヒトゲノム（私たちの遺伝的図書館の高解像度マップとして機能するもの）と、83種類の異なる組織から得られた56億個のフルレングスcDNAトランスクリプト（図書館の本が実際に朗読されている録音のようなもの）の膨大なコレクションです。これらを組み合わせることで、彼らは493の遺伝子重複ファミリーを精査し、驚くべき事実を発見しました。現在の標準的なリファレンスマップからは完全に欠落している2,713個の潜在的な遺伝子を見つけたのです。これらは単なるランダムな不具合ではありません。これらはコピー数多型（copy-number polymorphic）である可能性が高く、つまり、ある家族がお気に入りのレシピのコピーを余分に持っていたり持っていなかったりするように、人によってこれらのコピーの数が異なることを意味しています。

チームが、コピーを区別できる遺伝子ファミリーを詳しく調べたところ、その60.0%が実際に活動しており、「オープンリーディングフレーム」（機能的なタンパク質を作るコードの部分）を維持していることがわかりました。さらに興味深いことに、これら活動中の遺伝子の45.7%は脳、胚、または精巣で最も活発であり、私たちの発達や複雑な機能において重要な役割を果たしていることが示唆されています。チームはまた、既存の遺伝子モデル386個を修正しました。これには、現在のゴールドスタンダードであるT2T-CHM13のアノテーションから完全に欠落している、あるいは異なっている150個のモデルも含まれます。さらに、以前は壊れた「偽遺伝子（シュードジーン）」と考えられていた236個の遺伝子（35.1%）を、実際のタンパク質コード遺伝子として再分類しました。なぜなら、それらが転写されており、機能するコードを持ち、クロマチン内でアクセス可能なプロモーター（「オン」スイッチ）を持っている証拠が見つかったからです。

研究では、これらの遺伝子がどれほど「制約（constrained）」されているか、つまり、自然がいかに厳格にそれらを変化から守っているかも測定されました。彼らは、これらセクション重複（SD）遺伝子の24.2%が、コピー数の変化とアミノ酸変異の両方から保護されている兆候を示していることを見出しました。これは、それらが生存にとって重要である可能性が高いことを意味します。しかし、物語にはひねりがあります。これら重要で保護された遺伝子の大部分は、遠い祖先から受け継いだ古代のものです。対照的に、人類の系統の中で最近出現した、新しい派生的な重複遺伝子のうち、この種の制約の証拠を示しているのはわずか16.2%でした。これは、私たちの遺伝的図書館が絶えず新しい複製された章を追加している一方で、これら新鮮な追加物のほとんどはまだ進化によるテスト段階にあり、厳格に守られるほど不可欠であると証明されたものはごくわずかであることを示唆しています。結局のところ、このパンゲノム・アプローチは、科学者に機能的な遺伝子と壊れた偽遺伝子を区別するための精度を与え、人類の進化において最も最近生じた特定の遺伝的革新を浮き彫りにしているのです。