Pangenome discovery and characterization of human protein-coding duplicated genes

Stel je voor dat je lichaam een enorme, bruisende bibliotheek is die de instructiehandleidingen bevat voor het bouwen en laten functioneren van een mens. Decennialang dachten wetenschappers dat ze elke enkele boeken in deze bibliotheek hadden gecatalogiseerd, maar er was een lastig gedeelte: de "Kopieer-Plak-Zone". In dit deel van de bibliotheek werden hele hoofdstukken met instructies keer op keer gedupliceerd, waardoor stapels bijna identieke pagina's ontstonden. Omdat deze pagina's zo erg op elkaar leken, konden de bibliothecarissen (wetenschappers) niet zien welke kopie welke was, dus negeerden ze de duplicaten vaak of namen ze aan dat het defecte, nutteloze concepten waren. Dit is belangrijk omdat die rommelige, gedupliceerde secties juist de plekken zijn waar de meest boeiende nieuwe verhalen worden geschreven—plekken waar onze lichamen misschien brandnieuwe instrumenten aan het uitvinden zijn om ons te helpen denken, groeien of zich aan te passen. Om dit puzzelstukje op te lossen, hadden wetenschappers een betere manier nodig om de bibliotheek te lezen, waarbij ze overgingen van wazige fotokopieën naar hoogresolutie 3D-scans van de boeken om precies te zien hoe de duplicaten van elkaar verschillen.

Dit artikel is als een team van super-detectives dat eindelijk de code van die rommelige "Kopieer-Plak-Zone" in het menselijk DNA kraakt. De onderzoekers gebruikten een krachtige nieuwe toolkit: 298 long-read geassembleerde menselijke genomen (die fungeren als hoogresolutie-kaarten van onze genetische bibliotheek) en een enorme collectie van 5,6 miljard volledige cDNA-transcripten uit 83 verschillende weefsels (die lijken op opnames van de boeken in de bibliotheek die daadwerkelijk hardop worden voorgelezen). Door deze te combineren, waren zij in staat om door 493 families van gen-duplicaten te spitten en ontdekten ze iets verrassends: 2.713 potentiële genen die volledig ontbreken op onze standaard referentiemap. Dit zijn geen willekeurige glitches; ze zijn waarschijnlijk kopie-aantal-polymorf, wat betekent dat verschillende mensen een verschillend aantal van deze kopieën hebben, net zoals sommige families misschien extra exemplaren van een favoriet recept hebben terwijl anderen dat niet hebben.

Wanneer het team nauwkeurig keek naar de genfamilies waar zij de kopieën van elkaar konden onderscheiden, ontdekten zij dat 60,0% van hen daadwerkelijk actief en werkzaam is, waarbij hun "open leesramen" (de delen van de code die functionele eiwitten maken) intact blijven. Nog interessanter is dat 45,7% van deze werkende genen het meest actief is in de hersenen, embryo's of testis, wat suggereert dat ze een cruciale rol spelen in onze ontwikkeling en complexe functies. Het team heeft ook 386 bestaande genmodellen gecorrigeerd, inclus\nbij 150 die volledig ontbraken of anders waren dan de huidige T2T-CHM13 annotatie, de "gouden standaard". Ze hebben ook 236 genen geherclassificeerd (35,1%) die voorheen als defecte "pseudogenen" werden beschouwd, maar die eigenlijk functionele eiwitcoderende genen zijn, omdat ze bewijs vonden dat deze genen worden getranscribeerd, over werkende codes beschikken en toegankelijke promotors (de "aan"-schakelaars) hebben in het chromatine.

De studie heeft ook gemeten in hoeverre deze genen "geconstrueerd" zijn, of hoe strikt de natuur hen beschermt tegen verandering. Ze vonden dat 24,2% van deze segmentale duplicatie (SD) genen tekenen vertoont van bescherming tegen zowel kopie-aantal veranderingen als aminozuurmutaties, wat betekent dat ze waarschijnlijk belangrijk zijn voor de overleving. Er zit echter een wending in het verhaal: de meerderheid van deze belangrijke, beschermde genen is oud en afkomstig van onze verre voorouders. In contrast hiermee vertoont slechts 16,2% van de nieuwere, afgeleide gedupliceerde genen die recent in de menselijke lijn zijn ontstaan, dezezelfde mate van constraint. Dit suggereert dat terwijl onze genetische bibliotheek voortdurend nieuwe, gedupliceerde hoofdstukken toevoegt, de meeste van deze verse toevoegingen nog steeds worden getest door de evolutie, en slechts een klein deel bewezen essentieel genoeg is om strikt bewaakt te worden. Uiteindelijk geeft deze pangenoom-benadering wetenschappers de precisie die nodig is om het verschil te zien tussen functionele genen en defecte pseudogenen, waarbij de specifieke genetische innovaties die het meest recent in de menselijke evolutie zijn ontstaan, worden belicht.